Deuerling說，“有大(dà)量的(de)酶和(hé)轉運分(fēn)子，像METAP1和(hé)SRP一樣，在蛋白合成過程中已與新生的(de)蛋白相互作用(yòng)。因此，未來(lái)的(de)研究将不得(de)不要證實NAC是否也(yě)在調節對(duì)我們的(de)細胞功能至關重要的(de)其他(tā)過程中發揮作用(yòng)。”

爲了(le)享受早晨的(de)咖啡和(hé)新鮮出爐的(de)餅幹的(de)香味，或感知到東西燒焦的(de)警告氣味，大(dà)腦(nǎo)需要兩種類型的(de)細胞---神經元和(hé)星形膠質細胞---彼此之間的(de)密切配合。現有研究已表明(míng)，在嗅覺或氣味感知過程中，神經元發生了(le)大(dà)量的(de)變化(huà)，但是星形膠質細胞的(de)反應是什(shén)麽，以及它們如何對(duì)感官體驗做(zuò)出貢獻仍不清楚。

在一項新的(de)研究中，來(lái)自美(měi)國貝勒醫學院等研究機構的(de)研究人(rén)員(yuán)報告了(le)星形膠質細胞對(duì)嗅覺刺激的(de)反應，揭示了(le)一種維持星形膠質細胞-神經元溝通(tōng)和(hé)處理(lǐ)嗅覺感覺所需的(de)新機制。相關研究結果發表在2023年6月(yuè)16日的(de)Science期刊上，論文标題爲“Induction of astrocytic Slc22a3 regulates sensory processing through histone serotonylation”。論文通(tōng)訊作爲貝勒醫學院癌症神經科學中心主任Benjamin Deneen博士。

論文第一作者、Deneen實驗室博士後助理(lǐ)Debosmita Sardar博士說，“以前的(de)研究已表明(míng)，在活體動物(wù)的(de)自然條件下(xià)，對(duì)大(dà)腦(nǎo)的(de)嗅覺刺激首先激活了(le)神經元，從而改變了(le)這(zhè)些神經元表達的(de)基因，以便能夠調解嗅覺感知。在這(zhè)項新的(de)研究中，我們探究了(le)嗅覺刺激期間神經活動後星形膠質細胞發生了(le)什(shén)麽，并發現了(le)以前沒有描述過的(de)變化(huà)。”

嗅覺刺激引發了(le)星形膠質細胞表面上的(de)血清素轉運體（serotonin transporter）Slc22a3的(de)增加，而Slc22a3介導血清素轉運到細胞内。Sardar說，“我們在星形膠質細胞内跟蹤血清素，并驚訝地發現它進入了(le)細胞核，在那裏它與組蛋白結合，其中組蛋白是附著(zhe)在DNA上的(de)蛋白，有助于調節星形膠質細胞中的(de)基因表達。結合到DNA上的(de)血清素作爲一個(gè)開關，控制著(zhe)基因的(de)表達。”

有趣的(de)是，血清素調節星形膠質細胞中參與神經遞質GABA産生的(de)基因得(de)表達，随後GABA反饋給神經元，調節對(duì)感官知覺至關重要的(de)神經回路。

Sardar說，“我們發現星形膠質細胞中失去轉運體Slc22a3會降低這(zhè)些細胞中的(de)血清素水(shuǐ)平，并導緻血清素結合的(de)DNA發生改變。反過來(lái)，這(zhè)又減少了(le)參與合成GABA的(de)基因的(de)表達，減少了(le)星形膠質細胞的(de)GABA釋放，從而擾亂了(le)嗅覺感知的(de)神經回路。”

血清素因它對(duì)正常大(dà)腦(nǎo)功能的(de)貢獻以及參與成瘾和(hé)抑郁而廣爲人(rén)知。Sardar說，“在這(zhè)項新的(de)研究中，我們發現了(le)血清素在星形膠質細胞中的(de)一個(gè)新功能。血清素引發了(le)星形膠質細胞基因表達模式的(de)變化(huà)，使星形膠質細胞成爲嗅覺處理(lǐ)的(de)樞紐。”

Deneen說，“這(zhè)個(gè)項目發現了(le)星形膠質細胞功能的(de)新方面。我們正了(le)解到星形膠質細胞是非常可(kě)塑的(de)，就像神經元一樣，這(zhè)意味著(zhe)星形膠質細胞可(kě)以改變其特性和(hé)功能，以應對(duì)環境刺激。它們傾聽(tīng)神經元并做(zuò)出反應，它們的(de)雙向交流是感覺處理(lǐ)的(de)核心，最終是動物(wù)行爲的(de)核心。”

03.

新研究揭示肌動蛋白絲兩個(gè)末端的(de)三維結構細節

肌動蛋白絲（actin filament，也(yě)稱爲肌動蛋纖維）-=-對(duì)從單個(gè)細胞到動物(wù)的(de)生命運動至關重要的(de)蛋白結構---長(cháng)期以來(lái)一直被認爲具有與它們的(de)物(wù)理(lǐ)特征相關的(de)極性，具有一個(gè)生長(cháng)的(de)“帶刺”端和(hé)一個(gè)收縮的(de)“尖”端。肌動蛋白絲的(de)兩端與細胞内其他(tā)蛋白的(de)相互作用(yòng)方式也(yě)不同。然而，決定這(zhè)些差異的(de)機制對(duì)科學家來(lái)說一直都不完全清楚。如今，在一項新的(de)研究中，來(lái)自美(měi)國賓夕法尼亞大(dà)學佩雷爾曼醫學院的(de)研究人(rén)員(yuán)通(tōng)過使用(yòng)一種叫做(zuò)低溫電鏡（cryo-EM）的(de)技術揭示了(le)肌動蛋白絲兩個(gè)末端的(de)關鍵原子結構。這(zhè)一發現提供了(le)基本的(de)見解，可(kě)能有助于填補影(yǐng)響一些由肌動蛋白缺陷或缺乏導緻的(de)肌肉、骨骼、心髒、神經系統和(hé)免疫系統的(de)疾病背後的(de)細節。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文标題爲“Structures of the free and capped ends of the actin filament”。

肌動蛋白是高(gāo)等生物(wù)（如動物(wù)）細胞内最豐富的(de)蛋白。它作爲長(cháng)而薄的(de)結構---肌動蛋纖維---的(de)基石，而肌動蛋白絲作爲細胞的(de)“細胞骨架”的(de)一部分(fēn)提供關鍵的(de)結構支持，并使得(de)細胞具有形狀和(hé)極性。肌動蛋白絲的(de)快(kuài)速變化(huà)是關鍵細胞事件的(de)基礎，如沿表面運動、細胞間接觸和(hé)細胞分(fēn)裂。肌動蛋白絲也(yě)是肌纖維中的(de)主要成分(fēn)。

論文通(tōng)訊作者、賓夕法尼亞大(dà)學佩雷爾曼醫學院的(de)William Maul Measey博士說，“我們的(de)研究結果提供了(le)對(duì)一種我們已經了(le)解了(le)40多(duō)年的(de)過程---肌動蛋白踏車（filament treadmilling）---的(de)機理(lǐ)理(lǐ)解，并影(yǐng)響我們如何看待肌動蛋白在健康和(hé)疾病中的(de)細胞作用(yòng)。”

肌動蛋白絲的(de)動态變化(huà)主要由這(zhè)種肌動蛋白踏車過程控制，通(tōng)過這(zhè)一過程，單個(gè)肌動蛋白從肌動蛋白絲的(de)尖端脫落，從肌動蛋白絲的(de)帶刺端加入。肌動蛋白絲可(kě)以通(tōng)過獨特的(de)所謂的(de)“加帽”蛋白來(lái)穩定，這(zhè)些蛋白與肌動蛋白絲的(de)兩個(gè)末端結合，阻止單個(gè)肌動蛋白的(de)進一步增加或丢失。許多(duō)其他(tā)蛋白也(yě)與肌動蛋白絲的(de)尖端和(hé)帶刺端結合。但是決定這(zhè)些相互作用(yòng)的(de)特異性的(de)結構細節---解釋這(zhè)兩個(gè)末端的(de)功能爲何如此不同的(de)細節---一直是模糊的(de)。

在他(tā)們的(de)研究中，這(zhè)些作者用(yòng)低溫電鏡分(fēn)析了(le)肌動蛋白絲。通(tōng)過這(zhè)種高(gāo)分(fēn)辨率的(de)成像技術，他(tā)們獲得(de)了(le)目标分(fēn)子的(de)數千張快(kuài)照(zhào)，通(tōng)過計算(suàn)将它們對(duì)齊，然後對(duì)它們進行平均，以減少随機的(de)圖像“噪音(yīn)”--産生目标分(fēn)子的(de)三維重建圖，其清晰度可(kě)能足以讓人(rén)看到單個(gè)原子。

在人(rén)工智能（AI）的(de)幫助下(xià)，這(zhè)些作者能夠将注意力集中在肌動蛋白絲的(de)兩端，而不是它們的(de)中間。通(tōng)過這(zhè)樣做(zuò)，他(tā)們确定了(le)數十萬個(gè)肌動蛋白絲末端的(de)視圖，使他(tā)們能夠獲得(de)接近原子尺度的(de)重建。這(zhè)些數據顯示，在未加帽的(de)帶刺端，肌動蛋白呈現“扁平”的(de)構象，而在未加帽的(de)尖端，肌動蛋白呈現“扭曲”的(de)構象。

這(zhè)些數據還(hái)詳細說明(míng)了(le)兩種肌動蛋白絲加帽蛋白---在位于帶刺端的(de)CapZ和(hé)位于尖端的(de)tropomodulin---所引起的(de)結構變化(huà)。這(zhè)是在骨骼肌和(hé)心肌中的(de)肌動蛋白絲末端發現的(de)兩種蛋白，在穩定肌纖維中的(de)肌動蛋白絲方面起著(zhe)至關重要的(de)作用(yòng)，而且如果沒有這(zhè)兩種蛋白，我們的(de)肌肉會崩潰。

這(zhè)項研究的(de)結果爲更深入了(le)解整個(gè)肌動蛋白生物(wù)學提供了(le)關鍵的(de)機制細節。這(zhè)些作者認爲這(zhè)些新見解也(yě)應該有助于理(lǐ)解和(hé)最終治療由肌動蛋白功能障礙引起的(de)疾病。

04.

重大(dà)進展！牛磺酸可(kě)能是健康長(cháng)壽的(de)關鍵

在一項新的(de)研究中，來(lái)自美(měi)國哥(gē)倫比亞大(dà)學等研究機構的(de)研究人(rén)員(yuán)發現，缺乏牛磺酸（taurine）---一種在體内産生并在許多(duō)食物(wù)中發現的(de)營養物(wù)---是動物(wù)衰老的(de)一個(gè)驅動因素。他(tā)們還(hái)發現牛磺酸補充劑可(kě)以減緩線蟲、小鼠和(hé)猴子的(de)衰老過程，甚至可(kě)以使中年小鼠的(de)健康壽命延長(cháng)12%。相關研究結果發表在2023年6月(yuè)9日的(de)Science期刊上，論文标題爲“Taurine deficiency as a driver of aging”。

論文通(tōng)訊作者、哥(gē)倫比亞大(dà)學瓦格洛斯内外科醫學院遺傳學與發育助理(lǐ)教授Vijay Yadav博士說，“在過去的(de)25年裏，科學家們一直在努力尋找不僅能讓我們活得(de)更久，而且還(hái)能增加健康壽命（health span），即我們在老年時(shí)保持健康的(de)時(shí)間。這(zhè)項研究表明(míng)，牛磺酸可(kě)能是我們體内的(de)生命靈藥，幫助我們活得(de)更久、更健康。”

我們體内的(de)抗衰老分(fēn)子

在過去的(de)二十年裏，随著(zhe)人(rén)們壽命的(de)延長(cháng)和(hé)科學家們了(le)解到衰老過程可(kě)以被操縱，确定改善老年健康的(de)幹預措施的(de)努力已經加強。

許多(duō)研究已發現血液中攜帶的(de)多(duō)種分(fēn)子與衰老有關。不太确定的(de)是，這(zhè)些分(fēn)子是主動引導衰老過程，還(hái)是隻是随波逐流的(de)乘客。如果一種分(fēn)子能夠驅動衰老，那麽恢複它在年輕時(shí)的(de)水(shuǐ)平将推遲衰老并增加健康壽命。

牛磺酸第一次進入Yadav的(de)視野是在之前對(duì)骨質疏松症的(de)研究中，他(tā)發現了(le)牛磺酸在構建骨骼中的(de)作用(yòng)。大(dà)約在同一時(shí)間，其他(tā)科學家發現了(le)牛磺酸水(shuǐ)平與免疫功能、肥胖和(hé)神經系統功能相關聯。Yadav說，“我們意識到如果牛磺酸調節所有這(zhè)些随著(zhe)年齡下(xià)降的(de)過程，也(yě)許血液中的(de)牛磺酸水(shuǐ)平會影(yǐng)響整體健康和(hé)壽命。”

牛磺酸随年齡下(xià)降，補充牛磺酸可(kě)延長(cháng)小鼠的(de)壽命

首先，Yadav團隊研究了(le)小鼠、猴子和(hé)人(rén)類的(de)血液中的(de)牛磺酸水(shuǐ)平，發現牛磺酸的(de)豐度随著(zhe)年齡的(de)增長(cháng)而大(dà)幅下(xià)降。在人(rén)類身上，60歲的(de)人(rén)的(de)牛磺酸水(shuǐ)平隻有5歲兒(ér)童的(de)三分(fēn)之一左右。

Yadav說，“這(zhè)時(shí)我們開始探究牛磺酸缺乏是否是衰老過程的(de)一個(gè)驅動因素，我們用(yòng)小鼠啓動了(le)一項大(dà)型實驗。”

這(zhè)些作者開始用(yòng)接近250隻14個(gè)月(yuè)大(dà)的(de)雌性和(hé)雄性小鼠（按人(rén)類年齡計算(suàn)約爲45歲）。每天，他(tā)們給其中一半的(de)小鼠喂食牛磺酸或對(duì)照(zhào)溶液。在實驗結束時(shí)，Yadav團隊發現牛磺酸使雌性小鼠的(de)平均壽命增加了(le)12%，雄性增加了(le)10%。對(duì)于小鼠來(lái)說，這(zhè)意味著(zhe)多(duō)了(le)三到四個(gè)月(yuè)，相當于人(rén)類的(de)七到八年。

中年時(shí)補充牛磺酸可(kě)改善老年時(shí)的(de)健康

爲了(le)了(le)解牛磺酸對(duì)健康的(de)影(yǐng)響，這(zhè)些作者探究了(le)牛磺酸補充對(duì)幾個(gè)物(wù)種的(de)健康和(hé)壽命的(de)影(yǐng)響。他(tā)們測量了(le)小鼠的(de)多(duō)種健康參數，發現在小鼠兩歲（相當于人(rén)類60歲）時(shí)，補充了(le)牛磺酸一年的(de)小鼠在幾乎所有方面都比未補充牛磺酸的(de)同類動物(wù)更健康。

他(tā)們發現，牛磺酸抑制了(le)雌性小鼠（甚至是“更年期”小鼠）與年齡相關的(de)體重增加，增加了(le)能量消耗，增加了(le)骨量，提高(gāo)了(le)肌肉耐力和(hé)力量，減少了(le)類似抑郁症和(hé)焦慮的(de)行爲，減少了(le)胰島素抵抗，并促進了(le)免疫系統的(de)年輕化(huà)，以及其他(tā)好處。Yadav說，“我們不僅發現這(zhè)些動物(wù)活得(de)更長(cháng)，我們還(hái)發現它們活得(de)更健康。”

在細胞水(shuǐ)平上，牛磺酸改善了(le)許多(duō)通(tōng)常随著(zhe)年齡增長(cháng)而下(xià)降的(de)功能：牛磺酸補充劑減少了(le)“僵屍細胞”（本應死亡但卻停留在體内并釋放有害物(wù)質的(de)衰老細胞）的(de)數量，增加了(le)端粒酶缺乏後的(de)存活率，增加了(le)一些組織中存在的(de)幹細胞數量（這(zhè)可(kě)以幫助組織在受傷後愈合），改善了(le)線粒體的(de)性能，減少了(le)DNA損傷，并提高(gāo)了(le)細胞感知營養物(wù)的(de)能力。

在中年恒河(hé)猴身上也(yě)看到了(le)牛磺酸補充劑類似的(de)健康效果，每天給它們補充牛磺酸，持續6個(gè)月(yuè)。牛磺酸能防止體重增加，降低空腹血糖和(hé)肝髒損傷的(de)标志物(wù)，增加脊柱和(hé)腿部的(de)骨密度，并改善它們的(de)免疫系統的(de)健康。

需要進行随機的(de)臨床試驗

這(zhè)些作者還(hái)不知道牛磺酸補充劑是否會改善人(rén)類的(de)健康或增加人(rén)類的(de)壽命，但他(tā)們進行的(de)兩項實驗表明(míng)牛磺酸具有這(zhè)方面的(de)潛力。

在第一項實驗中，Yadav團隊研究了(le)研究了(le)12000名60歲及以上歐洲成年人(rén)的(de)牛磺酸水(shuǐ)平和(hé)大(dà)約50種健康參數之間的(de)關系。總體而言，牛磺酸水(shuǐ)平較高(gāo)的(de)人(rén)更健康，2型糖尿病病例較少，肥胖水(shuǐ)平較低，高(gāo)血壓減少，炎症水(shuǐ)平較低。Yadav說，“這(zhè)些都是關聯性，并不能确定因果關系，但是這(zhè)一結果與牛磺酸缺乏導緻人(rén)類衰老的(de)可(kě)能性一緻。”

第二項實驗測試了(le)牛磺酸水(shuǐ)平是否會對(duì)一種已知的(de)改善健康的(de)幹預措施---運動---做(zuò)出反應。他(tā)們在多(duō)種男(nán)性運動員(yuán)和(hé)久坐(zuò)不動的(de)人(rén)完成劇烈的(de)自行車運動前後測量了(le)牛磺酸水(shuǐ)平，發現在所有的(de)運動員(yuán)群體（短跑運動員(yuán)、耐力跑運動員(yuán)和(hé)自然健美(měi)運動員(yuán)）和(hé)久坐(zuò)不動的(de)人(rén)中，牛磺酸都有明(míng)顯的(de)增加。Yadav說，“無論哪個(gè)人(rén)，運動後都有牛磺酸水(shuǐ)平的(de)增加，這(zhè)表明(míng)運動的(de)一些健康益處可(kě)能來(lái)自牛磺酸的(de)增加。”

Yadav補充說，隻有在人(rén)們身上進行的(de)随機臨床試驗才能确定牛磺酸是否真地具有健康益處。目前正在進行利用(yòng)牛磺酸對(duì)抗肥胖的(de)臨床試驗，但沒有一項臨床試驗是爲了(le)測量一系列健康參數。其他(tā)潛在的(de)抗衰老藥物(wù)---包括二甲雙胍、雷帕黴素和(hé)NAD類似物(wù)---正被考慮在臨床試驗中進行測試。

Yadav說，“我認爲牛磺酸也(yě)應該被考慮。而且它有一些優勢：牛磺酸在我們體内自然産生，它可(kě)以在飲食中自然獲得(de)，它沒有已知的(de)毒性作用(yòng)（盡管它很少以使用(yòng)的(de)濃度使用(yòng)），而且它的(de)水(shuǐ)平可(kě)以通(tōng)過運動增加。牛磺酸的(de)豐度會随著(zhe)年齡的(de)增長(cháng)而下(xià)降，因此在老年時(shí)将牛磺酸恢複到年輕時(shí)的(de)水(shuǐ)平可(kě)能是一種有希望的(de)抗衰老策略。”

這(zhè)些作者還(hái)發現這(zhè)些絲狀物(wù)可(kě)以對(duì)光(guāng)線強度的(de)變化(huà)做(zuò)出快(kuài)速反應---當突然暴露在光(guāng)線下(xià)時(shí)，它們往往會迅速聚集在一起，而當光(guāng)線被移開時(shí)，它們又會松開。他(tā)們指出在自然環境中，這(zhè)可(kě)能是對(duì)雲層運動改變光(guāng)線強度的(de)反應。他(tā)們還(hái)發現了(le)證據，表明(míng)一群絲狀物(wù)的(de)松緊度可(kě)能與浮力有關，在需要的(de)時(shí)候，比如當營養水(shuǐ)平發生變化(huà)時(shí)，它可(kě)以讓一群絲狀物(wù)下(xià)沉得(de)更低。

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