甲狀腺激素通(tōng)過重新連接大(dà)腦(nǎo)回路來(lái)刺激探索的(de)動力
甲狀腺激素在調節人(rén)體的(de)代謝、體溫、心率以及生長(cháng)等方面扮演著(zhe)至關重要的(de)角色。它通(tōng)過與身體各個(gè)器官系統的(de)互動來(lái)實現這(zhè)些功能。盡管甲狀腺激素對(duì)許多(duō)器官的(de)影(yǐng)響已被廣泛研究，但其對(duì)大(dà)腦(nǎo)的(de)具體作用(yòng)卻一直未被完全理(lǐ)解。
如今，在一項新的(de)研究中，來(lái)自哈佛醫學院的(de)研究人(rén)員(yuán)通(tōng)過小鼠實驗揭示了(le)甲狀腺激素對(duì)大(dà)腦(nǎo)的(de)新見解。研究表明(míng)，甲狀腺激素可(kě)以改變大(dà)腦(nǎo)回路，促進探索行爲的(de)發生。通(tōng)過改變大(dà)腦(nǎo)回路和(hé)代謝率，研究人(rén)員(yuán)發現甲狀腺激素能在關鍵時(shí)刻協調大(dà)腦(nǎo)和(hé)身體的(de)功能，比如在小鼠需要尋找配偶或儲備資源的(de)時(shí)候。
相關研究結果于2024年8月(yuè)22日在線發表在Cell期刊上，論文标題爲“Thyroid hormone remodels cortex to coordinate body-wide metabolism and exploration”。
論文的(de)第一作者，哈佛醫學院布拉瓦特尼克研究所的(de)神經生物(wù)學研究員(yuán)Daniel Hochbaum博士指出，甲狀腺激素不僅能調節代謝，還(hái)能通(tōng)過直接影(yǐng)響大(dà)腦(nǎo)來(lái)調節探索行爲。
這(zhè)些發現有助于解釋低水(shuǐ)平的(de)甲狀腺激素爲何會導緻抑郁狀态，表現爲探索欲望降低；而高(gāo)水(shuǐ)平的(de)甲狀腺激素則可(kě)能導緻躁狂狀态，表現爲過度活躍的(de)探索欲望。因此，這(zhè)項研究爲理(lǐ)解甲狀腺激素水(shuǐ)平異常如何引發某些精神疾病提供了(le)重要線索。
Hochbaum對(duì)甲狀腺激素的(de)興趣源自個(gè)人(rén)經曆：他(tā)的(de)妻子因突然的(de)行爲和(hé)代謝變化(huà)被診斷爲甲狀腺功能亢進症。雖然治療幫助她恢複了(le)健康，但這(zhè)段經曆讓Hochbaum産生了(le)深入探究甲狀腺激素如何影(yǐng)響大(dà)腦(nǎo)的(de)想法。他(tā)說：“我發現甲狀腺激素對(duì)精神狀态有顯著影(yǐng)響，這(zhè)讓我感到非常驚訝。”。Hochbaum了(le)解到，甲狀腺激素不足會減慢(màn)新陳代謝，導緻抑郁症狀；而過多(duō)的(de)甲狀腺激素則會加速新陳代謝，引發躁狂症狀。但是，關于這(zhè)種現象背後的(de)科學機制，他(tā)未能找到滿意的(de)解釋。在一個(gè)偶然的(de)機會裏，Hochbaum與哈佛醫學院的(de)神經生物(wù)學教授Bernardo Sabatini交流時(shí)，發現Sabatini也(yě)有相同的(de)疑問。“甲狀腺激素爲何會影(yǐng)響行爲，這(zhè)個(gè)問題從我在醫學院學習(xí)時(shí)就開始困擾我了(le)，”Sabatini說道，“我們至今不清楚這(zhè)種激素是如何進入大(dà)腦(nǎo)并産生作用(yòng)的(de)。”于是，一個(gè)旨在研究甲狀腺激素在大(dà)腦(nǎo)中功能的(de)項目就此啓動。将大(dà)腦(nǎo)、身體和(hé)行爲關聯在一起甲狀腺激素在血液中循環，并能夠進入幾乎所有的(de)細胞和(hé)組織。甲狀腺、腦(nǎo)垂體和(hé)下(xià)丘腦(nǎo)之間的(de)複雜(zá)互動控制著(zhe)甲狀腺激素的(de)水(shuǐ)平。然而，甲狀腺激素的(de)受體不僅限于下(xià)丘腦(nǎo)，而是廣泛分(fēn)布在大(dà)腦(nǎo)的(de)各個(gè)部分(fēn)，包括負責高(gāo)級認知功能如規劃和(hé)決策的(de)大(dà)腦(nǎo)皮層區(qū)域。Hochbaum指出：“特别值得(de)注意的(de)是，在成人(rén)大(dà)腦(nǎo)中，甲狀腺激素受體幾乎是無所不在的(de)。”
爲了(le)探究其原因，Hochbaum、Sabatini及其團隊對(duì)小鼠的(de)大(dà)腦(nǎo)皮層細胞進行了(le)基因測序。研究發現，甲狀腺激素通(tōng)過激活多(duō)個(gè)基因影(yǐng)響大(dà)腦(nǎo)皮層中的(de)神經回路，從而改變了(le)神經元之間的(de)連接方式。
此外，當研究團隊在小鼠的(de)大(dà)腦(nǎo)皮層中提升甲狀腺激素水(shuǐ)平時(shí)，小鼠表現出了(le)更強烈的(de)探索環境和(hé)冒險的(de)傾向。相反，當他(tā)們在大(dà)腦(nǎo)皮層中阻斷甲狀腺激素的(de)作用(yòng)時(shí)，小鼠的(de)探索行爲不再随著(zhe)甲狀腺激素水(shuǐ)平的(de)變化(huà)而改變。Hochbaum說：“這(zhè)表明(míng)甲狀腺激素直接在大(dà)腦(nǎo)皮層中發揮了(le)重要作用(yòng)。”然而，這(zhè)一發現引出了(le)一個(gè)新的(de)問題：爲什(shén)麽一種主要控制代謝的(de)激素，還(hái)能影(yǐng)響到大(dà)腦(nǎo)中控制行爲的(de)回路呢(ne)？爲了(le)解答(dá)這(zhè)一疑問，研究團隊參考了(le)先前的(de)研究成果，這(zhè)些研究觀察了(le)野生動物(wù)的(de)行爲模式，并測量了(le)狐猴、松鼠猴及其他(tā)哺乳動物(wù)的(de)甲狀腺激素水(shuǐ)平。研究發現，在食物(wù)和(hé)資源更加豐富的(de)溫暖季節，這(zhè)些動物(wù)的(de)甲狀腺激素水(shuǐ)平較高(gāo)，且它們的(de)探索行爲也(yě)更爲活躍，因爲此時(shí)它們的(de)代謝率也(yě)相對(duì)更高(gāo)。Hochbaum表示，這(zhè)些野外研究的(de)結果與新研究中的(de)發現相結合，填補了(le)甲狀腺激素對(duì)大(dà)腦(nǎo)和(hé)身體影(yǐng)響的(de)一個(gè)重要空白。他(tā)補充道：“我們認爲，甲狀腺激素直接作用(yòng)于大(dà)腦(nǎo)回路，從而協調探索行爲與代謝率，使得(de)大(dà)腦(nǎo)和(hé)身體能夠更好地适應當前的(de)環境。”Sabatini也(yě)提到：“甲狀腺激素似乎是在告訴身體，讓大(dà)腦(nǎo)去探索并獲取資源。”研究團隊指出，甲狀腺激素調節生理(lǐ)功能的(de)方式在人(rén)類和(hé)其他(tā)哺乳動物(wù)中都非常相似，因此他(tā)們推測人(rén)類也(yě)可(kě)能存在類似的(de)大(dà)腦(nǎo)-身體聯動機制。事實上，該研究團隊在2024年發表的(de)一項研究顯示，美(měi)國成年人(rén)中較高(gāo)的(de)甲狀腺激素水(shuǐ)平與更高(gāo)的(de)就業率和(hé)更長(cháng)的(de)工作時(shí)間相關聯（PNAS, 2024, doi:10.1073/pnas.2308652121）。目前，研究團隊正在印度尼西亞研究那些經曆過2004年海嘯的(de)人(rén)們，目的(de)是探究自然災害造成的(de)精神創傷是否會導緻甲狀腺激素水(shuǐ)平的(de)長(cháng)期變化(huà)。此外，研究團隊還(hái)計劃進一步探索甲狀腺激素增加時(shí)激活的(de)大(dà)腦(nǎo)回路的(de)生物(wù)學基礎。他(tā)們希望通(tōng)過這(zhè)項研究能夠揭示與抑郁症和(hé)躁郁症等精神疾病相關的(de)大(dà)腦(nǎo)回路。Hochbaum說：“我們的(de)設想是，這(zhè)些疾病同樣影(yǐng)響探索行爲，因此通(tōng)過調整甲狀腺激素來(lái)改變大(dà)腦(nǎo)回路可(kě)能爲治療提供新的(de)思路。”傷口愈合背後的(de)‘液态’真相！Cell：皮膚修複過程中的(de)組織液态化(huà)對(duì)傷口愈合至關重要
修複受傷組織的(de)能力對(duì)于所有動物(wù)來(lái)說都是至關重要的(de)生存技能。當身體受傷時(shí)，皮膚會通(tōng)過激活、遷移及分(fēn)裂皮膚幹細胞的(de)方式來(lái)完成自我修複。如果人(rén)體的(de)傷口愈合機制出現問題，那麽就可(kě)能導緻慢(màn)性傷口的(de)發生，帶來(lái)嚴重的(de)醫療挑戰和(hé)巨大(dà)的(de)經濟成本。在一項新的(de)研究中，布魯塞爾自由大(dà)學幹細胞與癌症實驗室主任Cédric Blanpain教授領導的(de)一個(gè)研究團隊發現：在傷口愈合的(de)過程中，皮膚的(de)物(wù)理(lǐ)狀态會發生從固态到液态的(de)轉變，這(zhè)種變化(huà)對(duì)于組織修複極爲關鍵。相關研究結果于2024年8月(yuè)20日在線發表在Cell期刊上，論文标題爲“Dynamic regulation of tissue fluidity controls skin repair during wound healing”。
爲了(le)深入理(lǐ)解傷口愈合時(shí)皮膚物(wù)理(lǐ)性質的(de)變化(huà)及其背後的(de)分(fēn)子機制，研究團隊采用(yòng)了(le)包括單細胞水(shuǐ)平幹細胞行爲分(fēn)析、數學模型建立、生物(wù)物(wù)理(lǐ)學研究以及功能性實驗在内的(de)多(duō)種研究手段。通(tōng)過實時(shí)追蹤體内單個(gè)熒光(guāng)标記的(de)皮膚幹細胞，研究人(rén)員(yuán)觀察到，在傷口愈合初期，皮膚表層的(de)物(wù)理(lǐ)屬性經曆了(le)動态調整，變得(de)像液體一樣，使得(de)幹細胞得(de)以擴散。随後，皮膚組織又逐漸恢複至原有的(de)固态結構，有利于組織的(de)再生與修複。進一步的(de)分(fēn)子分(fēn)析幫助團隊識别出了(le)組織修複早期階段的(de)基因表達模式。他(tā)們發現，使用(yòng)藥物(wù)幹預這(zhè)些基因活動的(de)不同組成部分(fēn)，可(kě)以顯著阻礙傷口愈合過程，并幹擾組織從液态向固态的(de)轉變。這(zhè)說明(míng)了(le)在傷口愈合過程中，保持固态與液态之間平衡的(de)重要性。
論文的(de)第一作者Rahul M. Sarate博士指出，發現組織再生過程涉及皮膚物(wù)理(lǐ)性質的(de)調節是非常令人(rén)興奮的(de)。而Blanpain教授則展望道，未來(lái)研究應當探索這(zhè)種物(wù)理(lǐ)特性變化(huà)是否同樣适用(yòng)于其他(tā)組織的(de)修複。他(tā)相信，通(tōng)過調控組織流動性的(de)動态變化(huà)，有望促進組織再生與傷口愈合，這(zhè)對(duì)于治療那些無法自行愈合的(de)慢(màn)性傷口具有重要意義。
人(rén)類的(de)腸道内平均含有大(dà)約100萬億個(gè)細菌，這(zhè)些微生物(wù)爲了(le)生存而競争有限的(de)資源。賓夕法尼亞大(dà)學工程與應用(yòng)科學學院生物(wù)工程系助理(lǐ)教授César de la Fuente說：“這(zhè)是一個(gè)非常激烈的(de)環境。所有這(zhè)些細菌共存的(de)同時(shí)也(yě)在互相競争。而這(zhè)種環境恰恰能夠激發微生物(wù)産生新的(de)機制。”在這(zhè)種沖突中，de la Fuente實驗室看到了(le)新抗生素的(de)潛力，如果腸道内的(de)細菌爲了(le)生存必須發展出新的(de)策略，那麽爲什(shén)麽不利用(yòng)這(zhè)些策略來(lái)對(duì)抗它們呢(ne)？在一項新的(de)研究中，de la Fuente實驗室和(hé)斯坦福大(dà)學的(de)Ami S. Bhatt教授對(duì)近 2000 人(rén)的(de)腸道微生物(wù)組（gut microbiome）進行了(le)調查，發現了(le)數十種潛在的(de)新抗生素。相關研究結果于2024年8月(yuè)19日在線發表在Cell期刊上，論文标題爲“Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics”。
de la Fuente認爲生物(wù)學是一種信息源。“一切都是代碼，”他(tā)說，“如果我們能夠開發出一種算(suàn)法來(lái)解讀這(zhè)些代碼，就能極大(dà)地加速抗生素的(de)發現。”近年來(lái)，de la Fuente實驗室因其在各種意想不到的(de)地方發現候選抗生素而受到關注，包括已滅絕生物(wù)如尼安德特人(rén)和(hé)長(cháng)毛象的(de)遺傳信息，以及利用(yòng)人(rén)工智能分(fēn)析大(dà)量細菌遺傳物(wù)質的(de)工作。他(tā)們的(de)目标之一是分(fēn)析全球生物(wù)信息，作爲抗生素和(hé)其他(tā)有用(yòng)分(fēn)子的(de)來(lái)源。他(tā)們不再依賴傳統的(de)采集土壤或水(shuǐ)樣并從中提取活性化(huà)合物(wù)的(de)方法，而是利用(yòng)基因組、宏基因組和(hé)蛋白質組中的(de)大(dà)數據。這(zhè)使得(de)他(tā)們能夠以更快(kuài)的(de)速度發現新的(de)抗生素。考慮到細菌的(de)快(kuài)速進化(huà)，de la Fuente和(hé)他(tā)的(de)合著者假設，一個(gè)充滿競争的(de)環境，例如人(rén)類的(de)腸道，可(kě)能是無數未被發現的(de)抗菌化(huà)合物(wù)的(de)寶庫。“當資源稀缺時(shí)，生物(wù)學才會真正展現出其創新的(de)一面，”de la Fuente說。研究團隊專注于肽，即氨基酸短鏈，這(zhè)類物(wù)質之前被證明(míng)有潛力成爲新的(de)抗生素。他(tā)們通(tōng)過計算(suàn)分(fēn)析了(le)超過40萬種蛋白質，利用(yòng)人(rén)工智能讀取遺傳密碼，并通(tōng)過訓練來(lái)預測哪些遺傳序列可(kě)能具有抗菌特性。
論文的(de)第一作者，de la Fuente實驗室的(de)助理(lǐ)研究員(yuán)Marcelo D.T. Torres指出，“這(zhè)些分(fēn)子的(de)構成與傳統意義上的(de)抗生素不同。我們發現的(de)這(zhè)些化(huà)合物(wù)構成了(le)一個(gè)新的(de)類别，它們的(de)獨特性質将有助于我們理(lǐ)解和(hé)擴展抗菌劑的(de)序列空間。”
當然，這(zhè)些預測需要通(tōng)過實驗來(lái)驗證。在篩選出數百種候選抗生素後，研究團隊選擇了(le)78種進行實際細菌測試。在合成這(zhè)些多(duō)肽之後，他(tā)們讓細菌培養物(wù)接觸到每種多(duō)肽，并觀察哪種肽能成功抑制細菌生長(cháng)。此外，他(tā)們還(hái)在動物(wù)模型中測試了(le)這(zhè)些候選抗生素。
結果表明(míng)超過一半的(de)肽有效，即它們抑制了(le)有益或有害細菌的(de)生長(cháng)，而主要候選抗生素prevotellin-2的(de)抗感染能力與FDA批準的(de)抗生素多(duō)粘菌素B相當，顯示出人(rén)類腸道微生物(wù)組可(kě)能蘊藏著(zhe)未來(lái)可(kě)用(yòng)于臨床治療的(de)抗生素。
Bhatt評論道，“prevotellin-2的(de)活性與我們最後防線之一的(de)多(duō)粘菌素B相當，這(zhè)個(gè)發現讓我感到十分(fēn)驚訝。這(zhè)表明(míng)，從人(rén)類微生物(wù)組中挖掘新型抗菌肽，對(duì)于科學家、醫生以及患者來(lái)說，是一條極具前景的(de)道路。”
揭示Mrc1蛋白能夠在DNA複制的(de)滞後鏈和(hé)前導鏈之間移動組蛋白
衆所周知，Mrc1（Mediator of Replication Checkpoint 1）是一種在DNA複制過程中扮演重要角色的(de)裂殖酵母蛋白。最近，由哥(gē)本哈根大(dà)學的(de)Genevieve Thon教授和(hé)Anja Groth教授領導的(de)一項國際合作研究，揭示了(le)有關Mrc1蛋白的(de)新發現。相關研究結果于2024年8月(yuè)1日在線發表在Cell期刊上，論文标題爲“The fork protection complex promotes parental histone recycling and epigenetic memory”。
文章(zhāng)的(de)第一作者之一，Sebastian Charlton博士已經在Thon實驗室研究Mrc1多(duō)年，他(tā)表示：“我們了(le)解到這(zhè)種蛋白質對(duì)于維持細胞中的(de)異染色質狀态至關重要，盡管我們已經有一定的(de)理(lǐ)論認識和(hé)實驗數據，但在分(fēn)子水(shuǐ)平上的(de)驗證一直是我們的(de)一個(gè)挑戰。”爲了(le)驗證他(tā)們的(de)假設，Charlton博士與來(lái)自Groth實驗室的(de)共同第一作者Valentin Flury博士合作，利用(yòng)Groth實驗室開發的(de)先進基因組學技術。此外，他(tā)們還(hái)與其他(tā)機構的(de)科學家們合作，包括諾和(hé)諾德基金會蛋白研究中心的(de)結構生物(wù)學家，以及東京都醫學科學研究所和(hé)胡伯勒支研究所的(de)研究人(rén)員(yuán)。這(zhè)種跨學科的(de)合作不僅驗證了(le)他(tā)們的(de)假設，還(hái)揭示了(le)Mrc1功能的(de)另一面。Mrc1是複制叉保護複合物(wù)（FPC）的(de)一部分(fēn)，FPC是一組在DNA複制過程中至關重要的(de)蛋白質。最新的(de)研究發現，FPC不僅參與DNA複制，還(hái)能促進帶有特定表觀遺傳标記的(de)親代組蛋白被再利用(yòng)到新的(de)DNA鏈上，這(zhè)對(duì)于維持表觀遺傳記憶非常重要。Charlton博士和(hé)Flury博士的(de)研究顯示，Mrc1通(tōng)過與組蛋白H3和(hé)H4形成的(de)四聚體相互作用(yòng)，作爲親代組蛋白傳遞的(de)核心調節者。研究團隊利用(yòng)AlphaFold進行結構預測，并通(tōng)過生化(huà)和(hé)功能分(fēn)析驗證了(le)Mrc1和(hé)Mcm2協作結合H3-H4四聚體的(de)過程。結果顯示，Mrc1的(de)特定結構域在組蛋白與Mcm2的(de)連接中起到了(le)關鍵作用(yòng)，形成了(le)輔助伴侶蛋白複合物(wù)（co-chaperone complex），保證組蛋白在DNA複制過程中正确地分(fēn)配到滞後鏈上。進一步的(de)實驗表明(míng)，Mrc1通(tōng)過多(duō)種方式操控組蛋白：正如前面提到的(de)，Mrc1的(de)一個(gè)結構域負責将組蛋白引導至滞後鏈，而另一個(gè)組蛋白結合區(qū)域則幫助将組蛋白轉移到前導鏈。Charlton博士表示：“過去我們并不了(le)解Mrc1在親代組蛋白傳遞中的(de)作用(yòng)。現在，我們确認了(le)Mrc1是确保組蛋白在兩條新生DNA鏈間正确分(fēn)配的(de)關鍵。Mrc1能夠在DNA複制的(de)滞後鏈和(hé)前導鏈之間移動組蛋白，這(zhè)主要是因爲它在複制體内部與Mcm2協同工作。這(zhè)一過程确保了(le)兩個(gè)子細胞都能獲得(de)正确的(de)表觀遺傳标記，這(zhè)對(duì)于細胞分(fēn)裂期間維持基因表達模式至關重要。”這(zhè)項研究對(duì)于理(lǐ)解如何維持細胞身份具有重要意義，特别是在癌症和(hé)衰老等領域。Flury博士指出，他(tā)們通(tōng)過改變哺乳動物(wù)同源物(wù)Claspin中的(de)組蛋白結合位點，觀察到了(le)類似于Mrc1突變體的(de)親代組蛋白傳遞缺陷。Flury博士總結道：“我們認爲我們揭示了(le)一個(gè)非常基礎的(de)機制，它可(kě)能對(duì)未來(lái)的(de)醫學研究産生深遠(yuǎn)的(de)影(yǐng)響。”文章(zhāng)轉載自生物(wù)谷，系出于傳遞更多(duō)信息之目的(de)，轉載内容不代表本站立場(chǎng)。如有侵權請及時(shí)聯系，我們将立即進行删除處理(lǐ)。
返回列表
Pycard 基因敲除小鼠
京公網安備 11011402010692号
