衆所周知，随著(zhe)我們年齡的(de)增長(cháng)，獲得(de)良好的(de)睡(shuì)眠變得(de)更加困難，但爲什(shén)麽會發生這(zhè)種情況的(de)基本生物(wù)學知識仍然知之甚少。在一項新的(de)研究中，來(lái)自美(měi)國斯坦福大(dà)學等研究機構的(de)研究人(rén)員(yuán)如今确定了(le)參與調節小鼠睡(shuì)眠和(hé)覺醒的(de)大(dà)腦(nǎo)回路是如何随著(zhe)時(shí)間的(de)推移而退化(huà)的(de)，這(zhè)爲人(rén)類開發更好的(de)藥物(wù)鋪平了(le)道路。相關研究結果發表在2022年2月(yuè)25日的(de)Science期刊上，論文标題爲“Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging”。 論文通(tōng)訊作者、斯坦福大(dà)學教授Luis de Lecea博士說，“超過一半的(de)65歲及以上的(de)人(rén)抱怨睡(shuì)眠質量不好。” 已有研究表明(míng)，睡(shuì)眠不足與多(duō)種不良健康結果的(de)風險增加有關，從高(gāo)血壓到心髒病發作、糖尿病、抑郁症和(hé)與阿爾茨海默病有關的(de)大(dà)腦(nǎo)斑塊堆積。失眠通(tōng)常用(yòng)一類稱爲催眠藥（hypnotics）的(de)藥物(wù)---包括安必恩（Ambien）---來(lái)治療，但這(zhè)些藥物(wù)在老年人(rén)群中的(de)效果并不理(lǐ)想。 在這(zhè)項新的(de)研究中，de Lecea及其同事們決定研究下(xià)丘腦(nǎo)分(fēn)泌素（hypocretin，也(yě)譯作下(xià)視丘分(fēn)泌素），其中下(xià)丘腦(nǎo)分(fēn)泌素是關鍵的(de)大(dà)腦(nǎo)化(huà)學物(wù)，僅由位于眼睛和(hé)耳朵之間的(de)大(dà)腦(nǎo)下(xià)丘腦(nǎo)中的(de)一小簇神經元産生。在大(dà)腦(nǎo)中的(de)數十億個(gè)神經元中，隻有大(dà)約5萬個(gè)能産生下(xià)丘腦(nǎo)分(fēn)泌素。 1998年，de Lecea和(hé)其他(tā)科學家已發現下(xià)丘腦(nǎo)分(fēn)泌素傳遞的(de)信号在穩定清醒狀态方面起著(zhe)重要作用(yòng)。鑒于許多(duō)物(wù)種在年老時(shí)都會經曆支離破碎的(de)睡(shuì)眠，因此人(rén)們推測，同樣的(de)機制在整個(gè)哺乳動物(wù)中起作用(yòng)，而且先前的(de)研究已表明(míng)下(xià)丘腦(nǎo)分(fēn)泌素的(de)降解導緻人(rén)類、狗和(hé)小鼠出現嗜睡(shuì)症（narcolepsy）。
在這(zhè)項新的(de)研究中，這(zhè)些作者選擇了(le)年輕的(de)小鼠（3至5個(gè)月(yuè)）和(hé)年老的(de)小鼠（18至22個(gè)月(yuè)），并使用(yòng)纖維攜帶的(de)光(guāng)來(lái)刺激特定的(de)神經元。他(tā)們用(yòng)成像技術記錄了(le)實驗結果。他(tā)們發現與年輕的(de)小鼠相比，年老的(de)小鼠已經失去了(le)大(dà)約38%的(de)下(xià)丘腦(nǎo)分(fēn)泌素。他(tā)們還(hái)發現，留在年老小鼠體内的(de)下(xià)丘腦(nǎo)分(fēn)泌素更容易興奮，也(yě)更容易受到觸發，使得(de)這(zhè)些動物(wù)更容易醒來(lái)。
這(zhè)可(kě)能是因爲“鉀離子通(tōng)道”随著(zhe)時(shí)間的(de)推移而退化(huà)，其中鉀離子通(tōng)道是對(duì)許多(duō)類型的(de)細胞的(de)功能至關重要的(de)生物(wù)開關。de Lecea說，“這(zhè)些神經元往往更活躍，更多(duō)地放電，如果它們更多(duō)地放電，你就會更頻(pín)繁地醒來(lái)。”
澳大(dà)利亞弗洛裏神經科學與精神健康研究所的(de)Laura Jacobson和(hé)Daniel Hoyer在一篇相關的(de)評論文章(zhāng)中認爲，确定導緻睡(shuì)眠損失的(de)具體途徑可(kě)能會導緻更好的(de)藥物(wù)。他(tā)們說，目前的(de)治療方法，如催眠藥，“可(kě)能會誘發認知損傷和(hé)跌倒”，而靶向特定離子通(tōng)道的(de)藥物(wù)可(kě)能效果更好。
de Lecea說，這(zhè)些藥物(wù)将需要在臨床試驗中進行測試，但是目前用(yòng)于治療癫痫的(de)一種靶向類似途徑的(de)名爲瑞替加濱（retigabine）的(de)現有藥物(wù)可(kě)能很有希望。
在一項新的(de)研究中，來(lái)自德國康斯坦茨大(dà)學、瑞士蘇黎世聯邦理(lǐ)工學院和(hé)美(měi)國加州理(lǐ)工學院的(de)研究人(rén)員(yuán)解決了(le)一種已存在25年的(de)難題：細胞中蛋白如何分(fēn)選。一種稱爲NAC（nascent polypeptide-associated complex, 新生多(duō)肽複合物(wù)）的(de)蛋白複合物(wù)在蛋白合成中充當“守門員(yuán)”，調節著(zhe)蛋白在細胞内的(de)運輸。他(tā)們闡明(míng)了(le)這(zhè)種功能背後的(de)分(fēn)子機制。相關研究結果發表在2022年2月(yuè)25日的(de)Science期刊上，論文标題爲“Mechanism of signal sequence handover from NAC to SRP on ribosomes during ER-protein targeting”。 爲了(le)維持我們的(de)細胞功能，當蛋白仍在合成時(shí)，就必須将它們運輸到細胞中多(duō)種稱爲“細胞器”的(de)目的(de)地。但是，如何才能區(qū)分(fēn)不同的(de)運輸目的(de)地并防止蛋白到達錯誤的(de)細胞器呢(ne)？這(zhè)些作者如今發現了(le)爲了(le)使蛋白運輸到一個(gè)重要的(de)細胞目的(de)地---将新生的(de)蛋白運送到細胞中的(de)一種膜網絡，即内質網，這(zhè)種複雜(zá)的(de)過程如何在分(fēn)子水(shuǐ)平上受到控制。 在這(zhè)項新的(de)研究中，這(zhè)些作者能夠發現一種被專家們稱爲NAC的(de)蛋白質複合物(wù)在這(zhè)一過程中起著(zhe)決定性的(de)作用(yòng)，該複合物(wù)是在25年前發現的(de)。像守門員(yuán)那樣，NAC确保隻有以内質網爲目的(de)地的(de)蛋白被傳遞給蛋白轉運體SRP（signal recognition particle, 信号識别顆粒）。然後SRP介導這(zhè)種蛋白“貨物(wù)”運輸到指定的(de)目的(de)地。另一方面，如果新生蛋白的(de)目的(de)地不是内質網，守門員(yuán)NAC會拒絕蛋白轉運體SRP的(de)訪問。 蛋白工廠 以遺傳物(wù)質爲藍本，我們身體的(de)細胞中每分(fēn)鐘(zhōng)都會産生成千上萬的(de)新蛋白。這(zhè)種蛋白産生是在核糖體中進行的(de)，核糖體是我們身體的(de)細胞“工廠”，在那裏不同的(de)氨基酸---蛋白的(de)構成單元（building block）---被組裝成長(cháng)的(de)氨基酸鏈。由此産生的(de)蛋白後來(lái)可(kě)以承擔各種各樣的(de)功能，并相應地在細胞内有不同的(de)目的(de)地。因此，适當的(de)分(fēn)選機制往往已經确保在蛋白生産過程中，蛋白可(kě)靠地到達細胞内的(de)各自位置。 到目前爲止，人(rén)們知道兩種蛋白質複合物(wù)，即上述的(de)NAC和(hé)SRP，在新生蛋白向内質網的(de)靶向運輸中起著(zhe)重要作用(yòng)。SRP是實際的(de)“運輸蛋白”，它建立了(le)新生蛋白與核糖體到内質網的(de)聯系。它能識别新合成的(de)蛋白中編碼的(de)特定運輸信号。然而，有一個(gè)問題：SRP也(yě)非特異性地與沒有内質網信号的(de)核糖體結合。 論文共同通(tōng)訊作者、康斯坦茨大(dà)學分(fēn)子微生物(wù)學教授Elke Deuerling解釋說，“在不受控制的(de)情況下(xià)，SRP會與附近的(de)任何核糖體結合，然後将它運送到内質網，而不管它目前是否正在制造到達這(zhè)種目的(de)地的(de)蛋白。這(zhè)将導緻無數的(de)錯誤遞送，嚴重損害細胞的(de)功能和(hé)生存能力。”因此，這(zhè)些作者得(de)出結論，有一種控制實體正好可(kě)以防止這(zhè)種情況：守門員(yuán)NAC。 追蹤分(fēn)子機制 NAC究竟如何在分(fēn)子水(shuǐ)平上阻止SRP與任何核糖體非特異性地結合，而是确保隻有正确的(de)核糖體被運送到内質網，在此之前并不清楚。在這(zhè)項新的(de)研究中，這(zhè)些作者探究了(le)這(zhè)個(gè)問題。 爲了(le)做(zuò)到這(zhè)一點，他(tā)們首先通(tōng)過将純化(huà)的(de)核糖體與NAC和(hé)SRP在試管中混合在一起來(lái)模拟細胞内的(de)過程。并在電子顯微鏡下(xià)将樣本混合，然後将該混合物(wù)在零下(xià)150℃的(de)溫度下(xià)快(kuài)速冷(lěng)凍--這(zhè)種方法被稱爲低溫電鏡。這(zhè)使得(de)結構生物(wù)學家Ahmad Jomaa博士（論文共同第一作者）和(hé)Viswanathan Chandrasekaran博士（論文共同作者）能夠揭示NAC在蛋白貨物(wù)轉移到SRP之前和(hé)之後如何與核糖體結合。這(zhè)是闡明(míng)這(zhè)種守門員(yuán)機制的(de)一個(gè)重要基石，但是這(zhè)兩種狀态之間的(de)過渡仍然不清楚。
論文共同第一作者、康斯坦茨大(dà)學的(de)Martin Gamerdinger博士解釋說，“這(zhè)種過渡是一個(gè)高(gāo)度動态的(de)過程，無法通(tōng)過低溫電鏡來(lái)觀察。”爲了(le)了(le)解這(zhè)個(gè)過程，他(tā)和(hé)他(tā)的(de)團隊（博士研究員(yuán)Annalena Wallisch和(hé)Zeynel Ulusoy）進行了(le)高(gāo)分(fēn)辨率的(de)生化(huà)結合研究，詳細揭示了(le)NAC與核糖體的(de)相互作用(yòng)機制取決于合成的(de)蛋白類型。
作爲守門員(yuán)的(de)NAC
利用(yòng)這(zhè)種方法和(hé)計算(suàn)機輔助重建的(de)三維結構，以及Hao-Hsuan Hsieh博士對(duì)相關成分(fēn)之間的(de)結合強度的(de)實驗，這(zhè)些作者成功地破譯了(le)NAC在分(fēn)子水(shuǐ)平上的(de)工作原理(lǐ)。根據他(tā)們的(de)研究結果，他(tā)們能夠爲NAC的(de)分(fēn)選功能提出一種詳細的(de)分(fēn)子機制。
據此，NAC與核糖體結合，特别是與新生蛋白離開核糖體的(de)部分(fēn)結合。就像守門員(yuán)那樣，NAC的(de)一部分(fēn)保護性地位于這(zhè)個(gè)出口---核糖體通(tōng)道（ribosomal tunnel）---的(de)前面，并阻止SRP訪問核糖體和(hé)新生蛋白。隻有當新生蛋白中編碼的(de)内質網運輸信号序列在蛋白合成過程中離開核糖體通(tōng)道時(shí)，才允許訪問。NAC識别這(zhè)個(gè)信号并改變它在核糖體上的(de)位置。這(zhè)樣一來(lái)，核糖體通(tōng)道的(de)出口就變得(de)暢通(tōng)無阻，SRP在通(tōng)過NAC的(de)“抓取臂”---UBA結構域---被主動招募到核糖體上後，如今可(kě)以停靠到核糖體通(tōng)道的(de)出口上。在SRP結合和(hé)信号序列轉移後，核糖體與新生蛋白一起被運送到内質網。
Deuerling教授總結了(le)這(zhè)一基本控制機制，說道，“我們的(de)研究揭示了(le)NAC作爲守門員(yuán)的(de)分(fēn)子功能，隻允許SRP訪問那些目的(de)地爲内質網的(de)新生蛋白。”她同意她的(de)國際合作夥伴Nenad Ban教授（蘇黎世聯邦理(lǐ)工學院）、Shu-ou Shan教授（加州理(lǐ)工學院）和(hé)Ramanujan Hegde教授（英國MRC-LMB）的(de)看法：“未來(lái)的(de)研究将不得(de)不揭示NAC是否在核糖體通(tōng)道也(yě)有其他(tā)控制功能。”
在一項新的(de)研究中，來(lái)自美(měi)國麻省理(lǐ)工學院的(de)研究人(rén)員(yuán)開發出一種合成黑(hēi)莫他(tā)丁（himastatin）的(de)新方法，其中黑(hēi)莫他(tā)丁是一種天然化(huà)合物(wù)，已經顯示出作爲抗生素的(de)潛力。相關研究結果發表在2022年2月(yuè)25日的(de)Science期刊上，論文标題爲“Total synthesis of himastatin”。 利用(yòng)這(zhè)種新的(de)合成方法，他(tā)們不僅能夠制造黑(hēi)莫他(tā)丁，而且能夠産生這(zhè)種分(fēn)子的(de)變體，其中一些變體也(yě)顯示出抗菌活性。他(tā)們還(hái)發現，這(zhè)種化(huà)合物(wù)似乎通(tōng)過破壞細菌的(de)細胞膜來(lái)殺死細菌。他(tā)們如今希望能設計出其他(tā)可(kě)能具有更強抗生素活性的(de)分(fēn)子。 論文共同通(tōng)訊作者、麻省理(lǐ)工學院化(huà)學教授Mohammad Movassaghi說，“我們如今想做(zuò)的(de)是了(le)解關于它如何發揮作用(yòng)的(de)分(fēn)子細節，以便我們能夠設計出能夠更好地支持這(zhè)種作用(yòng)機制的(de)結構基序。我們如今的(de)很多(duō)研究工作是要更多(duō)地了(le)解這(zhè)種分(fēn)子的(de)物(wù)理(lǐ)化(huà)學特性以及它如何與細胞膜相互作用(yòng)。” 模拟自然 由一種土壤細菌産生的(de)黑(hēi)莫他(tā)丁在20世紀90年代首次被發現。在動物(wù)研究中，它被發現具有抗癌活性，但所需的(de)劑量有毒副作用(yòng)。Movassaghi說，這(zhè)種化(huà)合物(wù)還(hái)顯示出潛在的(de)抗菌活性，但這(zhè)種潛力還(hái)沒有被詳細探索。 黑(hēi)莫他(tā)丁是一種複雜(zá)的(de)分(fēn)子，由兩個(gè)相同的(de)稱爲單體的(de)亞基組成，它們結合在一起形成二聚體。這(zhè)兩個(gè)亞基通(tōng)過一個(gè)碳-碳鍵連接在一起，該碳-碳鍵将一個(gè)單體中的(de)一個(gè)六碳環連接到另一個(gè)單體中相同的(de)環上。 這(zhè)個(gè)碳-碳鍵對(duì)于這(zhè)種分(fēn)子的(de)抗菌活性至關重要。在以前合成黑(hēi)莫他(tā)丁的(de)研究工作中，科學家們曾試圖首先使用(yòng)兩個(gè)簡單的(de)亞基來(lái)制造該碳-碳鍵，然後在單體上添加更複雜(zá)的(de)化(huà)學基團。 這(zhè)些作者采取了(le)一種不同的(de)方法，其靈感來(lái)自于産生黑(hēi)莫他(tā)丁的(de)細菌中進行這(zhè)種反應的(de)方式。這(zhè)些細菌有一種酶，可(kě)以在黑(hēi)莫他(tā)丁合成的(de)最後一步通(tōng)過将需要連接在一起的(de)每個(gè)碳原子變成高(gāo)活性的(de)自由基将兩個(gè)單體連接起來(lái)。
爲了(le)模拟這(zhè)一過程，這(zhè)些作者首先從氨基酸構成單元中構建出複雜(zá)的(de)單體，這(zhè)得(de)到了(le)論文共同通(tōng)訊作者、麻省理(lǐ)工學院化(huà)學教授Brad Pentelute實驗室之前開發的(de)一種快(kuài)速肽合成技術的(de)幫助。
論文第一作者、麻省理(lǐ)工學院研究生Kyan D'Angelo說，“通(tōng)過使用(yòng)固相肽合成技術，我們可(kě)以快(kuài)速完成許多(duō)合成步驟，并輕松混合和(hé)匹配構成單元。這(zhè)隻是我們與Pentelute實驗室的(de)合作非常有幫助的(de)方式之一。”
這(zhè)些作者随後使用(yòng)了(le)Movassaghi實驗室開發的(de)一種新的(de)二聚化(huà)策略，将兩個(gè)複雜(zá)的(de)分(fēn)子連接在一起。這(zhè)種新的(de)二聚作用(yòng)是基于苯胺的(de)氧化(huà)，在每個(gè)分(fēn)子中形成碳自由基。這(zhè)些自由基可(kě)以反應形成這(zhè)個(gè)将兩個(gè)單體鈎在一起的(de)碳-碳鍵。利用(yòng)這(zhè)種方法，他(tā)們可(kě)以構建出包含不同類型亞基的(de)二聚體，此外還(hái)有自然發生的(de)黑(hēi)莫他(tā)丁二聚體。
Movassaghi說，“我們對(duì)這(zhè)種類型的(de)二聚化(huà)感到興奮的(de)原因是，它允許你真正地使結構多(duō)樣化(huà)，并非常迅速地獲得(de)其他(tā)潛在的(de)衍生物(wù)。”
膜破壞
這(zhè)些作者構建出的(de)黑(hēi)莫他(tā)丁變體之一有一個(gè)熒光(guāng)标簽，他(tā)們用(yòng)該變體來(lái)觀察黑(hēi)莫他(tā)丁與細菌細胞的(de)相互作用(yòng)方式。利用(yòng)這(zhè)些熒光(guāng)探針，他(tā)們發現，該藥物(wù)在細菌細胞膜上聚集。這(zhè)使他(tā)們推測，它是通(tōng)過破壞細胞膜來(lái)發揮作用(yòng)的(de)，這(zhè)也(yě)是至少一種美(měi)國食品藥品管理(lǐ)局（FDA）批準的(de)抗生素---達托黴素（daptomycin）---所使用(yòng)的(de)機制。
這(zhè)些作者還(hái)通(tōng)過在這(zhè)種分(fēn)子的(de)特定部分(fēn)交換不同的(de)原子，設計出幾種其他(tā)黑(hēi)莫他(tā)丁變體，并測試了(le)它們對(duì)六種細菌菌株的(de)抗菌活性。他(tā)們發現這(zhè)些化(huà)合物(wù)中的(de)一些具有很強的(de)活性，但隻有當它們包括一個(gè)天然存在的(de)單體和(hé)一個(gè)不同的(de)單體時(shí)才有活性。
D'Angelo說，“通(tōng)過将這(zhè)種分(fēn)子的(de)兩個(gè)完整的(de)半邊放在一起，我們可(kě)以制造出一種隻有一個(gè)熒光(guāng)标簽的(de)黑(hēi)莫他(tā)丁衍生物(wù)。隻有用(yòng)這(zhè)個(gè)版本，我們才能進行顯微鏡研究，提供黑(hēi)莫他(tā)丁在細菌膜内定位的(de)證據，因爲有兩個(gè)标簽的(de)對(duì)稱版本沒有正确的(de)活性。”
這(zhè)些作者如今計劃設計更多(duō)的(de)黑(hēi)莫他(tā)丁變體，他(tā)們希望這(zhè)些變體可(kě)能具有更強的(de)抗生素活性。Movassaghi說，“我們已确定了(le)我們進行衍生化(huà)的(de)位置，這(zhè)些位置有可(kě)能保留或增強活性。真正讓我們感到興奮的(de)是，我們通(tōng)過這(zhè)個(gè)設計過程獲得(de)的(de)大(dà)量衍生物(wù)都保持了(le)它們的(de)抗菌活性。”
在一項新的(de)研究中，來(lái)自意大(dà)利米蘭大(dà)學、瑞典烏普薩拉大(dà)學和(hé)哥(gē)德堡大(dà)學等研究機構的(de)研究人(rén)員(yuán)通(tōng)過将人(rén)類群體研究與針對(duì)細胞和(hé)動物(wù)模型的(de)實驗聯系起來(lái)，提供了(le)證據表明(míng)内分(fēn)泌幹擾物(wù)（endocrine-disrupting chemical, EDC）的(de)複雜(zá)混合物(wù)影(yǐng)響兒(ér)童的(de)大(dà)腦(nǎo)發育和(hé)語言習(xí)得(de)。通(tōng)過他(tā)們的(de)新方法，他(tā)們表明(míng)，多(duō)達54%的(de)孕婦接觸到了(le)實驗确定的(de)令人(rén)擔憂的(de)EDC水(shuǐ)平。雖然目前的(de)風險評估是逐個(gè)地研究EDC，但是這(zhè)些發現表明(míng)，未來(lái)的(de)風險評估方法需要考慮到EDC的(de)混合物(wù)。相關研究結果發表在2022年2月(yuè)18日的(de)Science期刊上，論文标題爲“From cohorts to molecules: Adverse impacts of endocrine disrupting mixtures”。 越來(lái)越多(duō)的(de)證據表明(míng)，我們不斷接觸的(de)環境化(huà)學物(wù)可(kě)能具有幹擾内分(fēn)泌的(de)特性，因此可(kě)能對(duì)人(rén)類和(hé)動物(wù)的(de)健康和(hé)發育造成危害。每年都會有大(dà)量新化(huà)合物(wù)的(de)釋放，作爲一系列商品的(de)市場(chǎng)授權和(hé)生産過程的(de)一部分(fēn)，這(zhè)些商品主要是塑料衍生物(wù)，而不僅僅是塑料衍生物(wù)，從水(shuǐ)、食物(wù)和(hé)空氣等多(duō)種來(lái)源進入人(rén)體。 雖然單個(gè)化(huà)學物(wù)的(de)暴露水(shuǐ)平通(tōng)常低于現有的(de)極限值，但暴露于複雜(zá)混合物(wù)中的(de)相同化(huà)學物(wù)仍會影(yǐng)響人(rén)類健康。然而，所有現有的(de)風險評估，以及由此确立的(de)限值，都是基于對(duì)化(huà)學物(wù)的(de)逐一檢查。因此，非常有必要測試是否有可(kě)能采取另一種策略，即在流行病學和(hé)實驗環境中，對(duì)現實生活中接觸的(de)實際混合物(wù)進行測試。歐盟資助的(de)EDC-MixRisk項目著(zhe)手解決這(zhè)一未滿足的(de)需求。
圖表顯示了(le)這(zhè)項研究的(de)整體框架
論文共同作者、瑞典卡爾斯塔德大(dà)學教授、SELMA研究的(de)項目經理(lǐ)Carl-Gustaf Bornehag說，“這(zhè)個(gè)綜合項目的(de)獨特之處在于，我們将人(rén)群數據與實驗研究聯系起來(lái)，然後利用(yòng)這(zhè)些信息來(lái)開發化(huà)學混合物(wù)的(de)風險評估新方法。”
這(zhè)項新的(de)研究分(fēn)三個(gè)步驟進行：（1）在瑞典懷孕隊列SELMA研究中發現了(le)孕婦血液和(hé)尿液中與30個(gè)月(yuè)大(dà)的(de)兒(ér)童語言發育延遲有關的(de)化(huà)學混合物(wù)。這(zhè)種關鍵混合物(wù)包括一些鄰苯二甲酸鹽、雙酚A和(hé)全氟化(huà)學物(wù)；（2）實驗研究發現了(le)分(fēn)子靶标，這(zhè)種混合物(wù)在人(rén)類相關水(shuǐ)平下(xià)通(tōng)過這(zhè)些分(fēn)子靶标破壞了(le)内分(fēn)泌回路和(hé)對(duì)與自閉症和(hé)智力障礙相關的(de)基因的(de)調節；（3）這(zhè)些實驗研究的(de)結果用(yòng)于制定對(duì)這(zhè)種混合物(wù)進行風險評估的(de)新原則。
論文共同通(tōng)訊作者、烏普薩拉大(dà)學環境毒理(lǐ)學教授、EDC-MixRisk副協調員(yuán)Joëlle Rüegg說，“令人(rén)震驚的(de)是，通(tōng)過這(zhè)些實驗研究取得(de)的(de)發現很好地反映了(le)我們在流行病學部分(fēn)的(de)發現，而且這(zhè)些影(yǐng)響可(kě)以在人(rén)體的(de)正常暴露水(shuǐ)平上得(de)到證實。”
論文共同作者、負責這(zhè)種人(rén)類實驗建模的(de)EDC-MixRisk首席研究員(yuán)Giuseppe Testa說，“人(rén)腦(nǎo)類器官（複雜(zá)的(de)體外培養物(wù)，可(kě)再現人(rén)類大(dà)腦(nǎo)發育的(de)顯著方面）首次提供了(le)機會來(lái)直接探測這(zhè)種混合物(wù)對(duì)人(rén)類大(dà)腦(nǎo)組織的(de)分(fēn)子影(yǐng)響，其階段與懷孕期間測量的(de)階段相匹配。與其他(tā)實驗系統和(hé)計算(suàn)方法一起，我們發現這(zhè)種混合物(wù)破壞了(le)與自閉症（其特征之一是語言障礙）有關的(de)基因調節，阻礙了(le)神經元的(de)分(fēn)化(huà)并改變了(le)神經組織中的(de)甲狀腺激素功能。”
論文共同通(tōng)訊作者、法國巴黎自然曆史博物(wù)館生理(lǐ)學與内分(fēn)泌學教授Barbara Demeneix說，“受影(yǐng)響的(de)關鍵激素途徑之一是甲狀腺激素。在懷孕早期，大(dà)腦(nǎo)的(de)生長(cháng)和(hé)發育需要母體甲狀腺激素的(de)最佳水(shuǐ)平，因此，産前暴露與語言延遲之間存在聯系就不足爲奇了(le)。”
通(tōng)過以這(zhè)種方式将不同的(de)科學方法聯系起來(lái)，這(zhè)些作者能夠發現這(zhè)項SELMA研究納入的(de)54%的(de)兒(ér)童有語言發育遲緩的(de)風險（在30個(gè)月(yuè)大(dà)時(shí)），因爲他(tā)們在産前接觸的(de)化(huà)學混合物(wù)的(de)水(shuǐ)平高(gāo)于預測的(de)影(yǐng)響神經發育的(de)水(shuǐ)平。如果使用(yòng)單個(gè)化(huà)學物(wù)的(de)現行限值，這(zhè)種風險并不明(míng)顯。
許多(duō)令人(rén)印象深刻的(de)大(dà)腦(nǎo)病變與主要的(de)腦(nǎo)血管缺陷密切相關，而目前由于缺乏藥物(wù)，這(zhè)些缺陷無法得(de)到治療。在一項新的(de)研究中，來(lái)自比利時(shí)布魯塞爾自由大(dà)學的(de)研究人(rén)員(yuán)取得(de)特别有希望的(de)發現：他(tā)們不僅開發出一類新的(de)特異性校正這(zhè)些功能障礙的(de)分(fēn)子：工程化(huà)的(de)Wnt，而且還(hái)在完全不同的(de)大(dà)腦(nǎo)病變的(de)小鼠模型中展示了(le)它們的(de)有效性。相關研究結果發表在2022年2月(yuè)18日的(de)Science期刊上，論文标題爲“Engineered Wnt ligands enable blood-brain barrier repair in neurological disorders”。論文通(tōng)訊作者、布魯塞爾自由大(dà)學科學學院分(fēn)子生物(wù)學系教授Benoit Vanhollebek博士。
Vanhollebek團隊專門研究腦(nǎo)血管及其功能障礙。通(tōng)過研究在胚胎期控制這(zhè)些血管形成的(de)蛋白，他(tā)們認爲他(tā)們可(kě)以确定具有良好治療潛力的(de)靶标：Gpr124/Reck膜複合物(wù)，它的(de)作用(yòng)之前已在神經發育背景下(xià)揭示出。他(tā)們發現的(de)證據是通(tōng)過開發靶向Gpr124/Reck膜複合物(wù)的(de)分(fēn)子，他(tā)們成功地減緩了(le)小鼠膠質母細胞瘤（最常見的(de)成年原發性腦(nǎo)癌）的(de)進展，并減少了(le)中風後的(de)病變。
圖爲 Wnt7a配體在血腦(nǎo)屏障缺陷治療中的(de)應用(yòng)
Vanhollebek團隊此前在Science期刊上發表了(le)關于這(zhè)種治療靶标的(de)機制特征。這(zhè)項新研究确定了(le)它在小鼠身上的(de)治療潛力。當該靶标遭受激活時(shí)，因病變而變得(de)過度具有滲透性的(de)功能失調的(de)腦(nǎo)血管恢複了(le)其原有的(de)功能；它們恢複了(le)一系列強烈限制血液和(hé)神經組織之間交流并被統稱爲血腦(nǎo)屏障（blood-brain barrier）的(de)細胞和(hé)分(fēn)子特征。因此，大(dà)腦(nǎo)再次受到保護，不受血液中循環的(de)有毒成分(fēn)的(de)影(yǐng)響，而且大(dà)腦(nǎo)病變的(de)進展也(yě)減緩了(le)。
Vanhollebek解釋說，“這(zhè)項研究最吸引人(rén)的(de)方面之一是病變的(de)大(dà)腦(nǎo)血管對(duì)這(zhè)種實驗性治療的(de)反應的(de)特異性水(shuǐ)平。受自然發育過程的(de)啓發，我們設計了(le)一類新的(de)分(fēn)子，能夠有效地到達它們的(de)治療靶标，同時(shí)對(duì)健康血管和(hé)身體其他(tā)組織保持完全惰性。從根本上說，這(zhè)種程度的(de)特異性似乎是之前無法達到的(de)。”
在此基礎上，這(zhè)些作者如今希望探索其他(tā)有可(kě)能從他(tā)們的(de)方法中受益的(de)大(dà)腦(nǎo)病變實驗模型。
正如正在進行的(de)冠狀病毒SARS-CoV-2大(dà)流行所證明(míng)的(de)那樣，病毒基因序列的(de)新突變可(kě)以對(duì)病毒的(de)傳播性和(hé)造成的(de)損害産生重大(dà)影(yǐng)響。多(duō)年來(lái)，人(rén)們一直擔心HIV-1病毒會出現這(zhè)種情況。根據聯合國艾滋病規劃署的(de)統計數據，HIV-1已經影(yǐng)響到全球3800萬人(rén)，迄今已造成3300萬人(rén)死亡。 在一項新的(de)研究中，英國牛津大(dà)學大(dà)數據研究所的(de)研究人(rén)員(yuán)領導的(de)一個(gè)研究團隊證實在荷蘭發現了(le)一種新的(de)、高(gāo)毒性的(de)稱爲VB變體（VB variant）的(de)HIV毒株。相關研究結果發表在2022年2月(yuè)4日的(de)Science期刊上，論文标題爲“A highly virulent variant of HIV-1 circulating in the Netherlands”。 在接受抗逆轉錄病毒治療（ART）之前，感染了(le)這(zhè)種VB變體的(de)人(rén)與感染了(le)其他(tā)HIV變體的(de)人(rén)相比顯示出明(míng)顯的(de)差異：（1）感染VB變體的(de)人(rén)的(de)病毒載量（血液中的(de)病毒水(shuǐ)平）高(gāo)出3.5到5.5倍；（2）此外，感染VB變體的(de)人(rén)體内CD4 T細胞減少的(de)速度（這(zhè)是HIV對(duì)免疫系統造成損害的(de)标志）比其他(tā)HIV變體快(kuài)兩倍，使這(zhè)些感染者更快(kuài)面臨發展爲艾滋病（AIDS）的(de)風險；（3）感染VB變體的(de)人(rén)還(hái)顯示出将這(zhè)種病毒傳播給他(tā)人(rén)的(de)風險增加。
圖爲 VB變體感染者的(de)臨床特點
令人(rén)欣慰的(de)是，在開始治療後， VB變體感染者的(de)免疫系統恢複和(hé)生存率與其他(tā)HIV變體患者相似。然而，這(zhè)些作者強調，由于VB變體導緻免疫系統強度更快(kuài)速的(de)下(xià)降，這(zhè)使得(de)感染者盡早被診斷并盡快(kuài)開始治療變得(de)至關重要。
進一步研究了(le)解導緻VB變體更具傳播性和(hé)對(duì)免疫系統的(de)破壞性的(de)機制可(kě)能能夠發現下(xià)一代抗逆轉錄病毒藥物(wù)的(de)新靶标。VB變體的(de)特點是許多(duō)突變分(fēn)布在整個(gè)基因組中，這(zhè)意味著(zhe)在這(zhè)個(gè)階段不能确定單一的(de)遺傳原因。
論文共同通(tōng)訊作者、牛津大(dà)學大(dà)數據研究所的(de)Chris Wymant博士說，“在這(zhè)項研究之前，人(rén)們知道HIV病毒的(de)遺傳學與毒力有關，這(zhè)意味著(zhe)一種新變體的(de)進化(huà)可(kě)能改變它對(duì)健康的(de)影(yǐng)響。VB變體的(de)發現證明(míng)了(le)這(zhè)一點，爲病毒毒力進化(huà)所帶來(lái)的(de)風險提供了(le)一個(gè)罕見的(de)例子。”
論文共同通(tōng)訊作者、牛津大(dà)學大(dà)數據研究所的(de)Christophe Fraser教授補充說，“我們的(de)研究結果強調了(le)世界衛生組織（WHO）指南(nán)的(de)重要性，即有可(kě)能感染HIV的(de)個(gè)人(rén)可(kě)以獲得(de)定期檢測，以便早期診斷，然後立即治療。這(zhè)限制了(le)HIV損害個(gè)人(rén)免疫系統和(hé)危害其健康的(de)時(shí)間。它還(hái)能确保HIV盡快(kuài)得(de)到抑制，從而防止傳染給其他(tā)個(gè)人(rén)。”
VB變體首先在BEEHIVE項目的(de)17名HIV陽性者中發現，該項目是一項正在進行的(de)從歐洲和(hé)烏幹達各地收集樣本的(de)研究。由于這(zhè)些人(rén)中有15人(rén)來(lái)自荷蘭，這(zhè)些作者随後分(fēn)析了(le)來(lái)自荷蘭6700多(duō)名HIV陽性者的(de)隊列數據。這(zhè)确定了(le)另外92名來(lái)自荷蘭所有地區(qū)的(de)感染該變體的(de)人(rén)，使得(de)總人(rén)數達到109人(rén)。
通(tōng)過分(fēn)析這(zhè)些樣本中的(de)遺傳變異模式，這(zhè)些作者估計VB變體是在20世紀80年代末和(hé)90年代在荷蘭首次出現的(de)。在2000年代，它比其他(tā)HIV變體傳播得(de)更快(kuài)，但自2010年左右開始，它的(de)傳播速度一直在下(xià)降。他(tā)們認爲，盡管在荷蘭進行了(le)廣泛的(de)治療，但VB變體還(hái)是出現了(le)，其中的(de)原因不在于這(zhè)種治療，畢竟有效的(de)治療可(kě)以抑制傳播。
感染VB變體的(de)人(rén)顯示了(le)荷蘭HIV感染者的(de)典型特征，包括年齡、性别和(hé)可(kě)疑的(de)傳播方式。這(zhè)表明(míng)VB變體的(de)傳播性增加是由于這(zhè)種病毒本身的(de)特性，而不是病毒攜帶者的(de)特性。
在一項新的(de)研究中，來(lái)自英國布裏斯托大(dà)學的(de)研究人(rén)員(yuán)發現，蛋白p53在上皮細胞遷移和(hé)組織修複中起著(zhe)關鍵作用(yòng)。這(zhè)些發現可(kě)以提高(gāo)我們對(duì)細胞用(yòng)來(lái)修複組織的(de)過程的(de)理(lǐ)解，并可(kě)用(yòng)于确定潛在加快(kuài)和(hé)改善傷口修複的(de)幹預措施。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文标題爲“p53 directs leader cell behavior, migration, and clearance during epithelial repair”。 上皮組織保護身體外部皮膚和(hé)内部空腔，它們的(de)自我修複的(de)能力非常重要。衆所周知，受傷的(de)上皮組織能夠自我修複，這(zhè)要歸功于剩餘細胞集體開始遷移，以封閉傷口。稱爲領導細胞（leader cell）的(de)特化(huà)遷移細胞産生于受損的(de)上皮細胞，促進上皮細胞遷移。然而，目前還(hái)不清楚上皮細胞中的(de)什(shén)麽分(fēn)子和(hé)信号使它們成爲遷移的(de)領導細胞，以及一些受傷的(de)上皮細胞如何産生領導細胞的(de)行爲而另一些受傷的(de)上皮細胞沒有。 這(zhè)項研究發現當上皮細胞遭受損傷時(shí)，這(zhè)種損傷會激活一種分(fēn)子程序，使受損的(de)上皮細胞變成遷移性的(de)領導細胞，從而使傷口能夠迅速修複。同樣的(de)分(fēn)子程序還(hái)确保這(zhè)些高(gāo)度遷移的(de)領導細胞在傷口封閉時(shí)被移除，從而使組織恢複其正常的(de)上皮組織結構。 通(tōng)過使用(yòng)一種簡化(huà)的(de)傷口模型，即在體外劃傷上皮單層以使其遭受損傷，這(zhè)些作者确定了(le)使領導細胞出現的(de)分(fēn)子信号。
圖爲 p53和(hé)p21誘導領導細胞行爲并驅動它們在上皮細胞修複期間的(de)遷移
他(tā)們發現在遭受損傷後，上皮單層傷口邊緣的(de)上皮細胞上調表達了(le)p53和(hé)p21，這(zhè)表明(míng)傷口觸發了(le)這(zhè)種遷移程序。一旦缺口被修複，領導細胞就會被它們的(de)健康的(de)上皮細胞鄰居從群體中清除。受傷的(de)上皮細胞能夠導緻傷口閉合，但随後被清除掉，以維持具有正常上皮形态的(de)功能組織。
論文通(tōng)訊作者、布裏斯托大(dà)學細胞與分(fēn)子醫學學院高(gāo)級研究員(yuán)Eugenia Piddini說，“我們的(de)發現提高(gāo)了(le)我們對(duì)細胞用(yòng)于修複組織的(de)機制的(de)理(lǐ)解，并可(kě)能用(yòng)于開發加快(kuài)傷口愈合的(de)系統。p53在上皮修複中起著(zhe)兩個(gè)關鍵作用(yòng)。它啓動領導細胞驅動的(de)上皮閉合，一旦上皮被修複，p53會誘導領導細胞的(de)清除。”
論文共同第一作者、布裏斯托大(dà)學細胞與分(fēn)子醫學學院研究助理(lǐ)Giulia Pilia博士補充說，“集體遷移在其他(tā)領域也(yě)很重要，例如在癌症中，成群的(de)癌細胞從原發腫瘤中一起移動，形成轉移竈。了(le)解我們在這(zhè)種傷口模型中發現的(de)相同蛋白是否在這(zhè)種情況下(xià)起作用(yòng)将是非常重要的(de)，這(zhè)樣就可(kě)以對(duì)目前的(de)治療方法進行修改。”
這(zhè)項研究的(de)下(xià)一步将是測試在體外上皮組織中發現的(de)機制是否也(yě)适用(yòng)于體内。如果是這(zhè)樣的(de)話(huà)，這(zhè)些作者希望測試他(tā)們是否能在體内選擇性地和(hé)安全地誘導領導細胞激活，以促進遷移和(hé)組織修複。這(zhè)種關于領導細胞如何發揮作用(yòng)的(de)新發現的(de)知識也(yě)可(kě)用(yòng)于開發新的(de)治療方法，以幫助阻止轉移性細胞的(de)不必要的(de)遷移。
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