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唯尚立德

01.

重大(dà)突破！我國科學家發現抗瘧藥物(wù)青蒿素有望用(yòng)于治療多(duō)囊卵巢綜合征

多(duō)囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）是一種常見的(de)生殖内分(fēn)泌疾病，影(yǐng)響著(zhe) 10% 至 13% 的(de)育齡婦女(nǚ)，其特點是高(gāo)雄激素血症、排卵功能障礙、多(duō)囊卵巢形态，并經常伴有代謝紊亂。雄激素過多(duō)是導緻多(duō)囊卵巢綜合症諸多(duō)表型特征的(de)關鍵因素。盡管多(duō)囊卵巢綜合征的(de)發病率很高(gāo)，但對(duì)這(zhè)種複雜(zá)的(de)綜合征進行藥物(wù)幹預卻面臨著(zhe)巨大(dà)的(de)挑戰。目前可(kě)用(yòng)于多(duō)囊卵巢綜合征的(de)治療方案非常有限，而且主要針對(duì)特定症狀的(de)管理(lǐ)。因此，迫切需要開發創新的(de)治療策略。

提取自青蒿植物(wù)的(de)青蒿素類藥物(wù)（artemisinins）因其對(duì)瘧疾的(de)療效而廣爲人(rén)知。科學家們此前已證實，青蒿素及其衍生物(wù)能夠通(tōng)過激活産熱(rè)脂肪細胞，促進能量消耗和(hé)提升胰島素敏感性，有效阻止飲食誘發的(de)肥胖和(hé)代謝失衡。

在一項新的(de)研究中，來(lái)自中國複旦大(dà)學、重慶醫科大(dà)學和(hé)中國藥科大(dà)學的(de)研究人(rén)員(yuán)通(tōng)過評估青蒿素衍生物(wù)對(duì)睾酮水(shuǐ)平、發情周期和(hé)多(duō)囊卵巢形态的(de)影(yǐng)響，探討(tǎo)了(le)青蒿素類藥物(wù)在齧齒類多(duō)囊卵巢綜合征樣模型和(hé)人(rén)類多(duō)囊卵巢綜合征患者中的(de)治療潛力。他(tā)們采用(yòng)體外和(hé)體内方法研究了(le)青蒿素對(duì)卵巢睾酮合成的(de)影(yǐng)響，還(hái)鑒别出了(le)青蒿素作用(yòng)的(de)直接分(fēn)子靶标，揭示了(le)其調節雄激素合成的(de)機理(lǐ)。

相關研究結果發表在2024年6月(yuè)14日的(de)Science期刊上，論文标題爲“Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction”。論文通(tōng)訊作者爲複旦大(dà)學的(de)湯其群教授。

研究者們發現，青蒿素的(de)一種衍生物(wù)，蒿甲醚，能顯著逆轉多(duō)囊卵巢綜合征（PCOS）模型動物(wù)中的(de)多(duō)種症狀，包括雄性激素過高(gāo)、月(yuè)經周期不規律、卵巢多(duō)囊樣改變及生育力下(xià)降。青蒿素類藥物(wù)通(tōng)過減少卵巢内睾酮的(de)産生，有效緩解了(le)雄性激素過高(gāo)的(de)狀況。利用(yòng)蛋白質組學分(fēn)析，他(tā)們發現，青蒿素作用(yòng)後顯著降低了(le)一種關鍵蛋白——參與雄激素合成首步反應的(de)細胞色素P450家族11亞家族A成員(yuán)1（CYP11A1）。

從機理(lǐ)上講，青蒿素類藥物(wù)直接靶向離子肽酶1（lon peptidase 1, LONP1），增強了(le) LONP1 與 CYP11A1 之間的(de)相互作用(yòng)，促進了(le)由 LONP1 催化(huà)的(de) CYP11A1 降解。相反，雄激素誘導劑會破壞 LONP1 與 CYP11A1 之間的(de)結合。此外，LONP1 在多(duō)囊卵巢綜合征中表現爲明(míng)顯下(xià)調，導緻 CYP11A1 水(shuǐ)平升高(gāo)和(hé)雄激素合成增加。蛋白對(duì)接模拟和(hé)随後的(de)功能實驗表明(míng)青蒿素類藥物(wù)對(duì) CYP11A1 水(shuǐ)平的(de)抑制作用(yòng)主要取決于它們與 LONP1 蛋白水(shuǐ)解結構域的(de)直接結合。進一步支持上述功能的(de)是，LONP1的(de)過表達能強有力地減少卵巢雄激素生成，這(zhè)與青蒿素類藥物(wù)的(de)作用(yòng)效果相符。

最後，爲了(le)證實青蒿素類藥物(wù)對(duì)多(duō)囊卵巢綜合征患者的(de)治療效果，研究人(rén)員(yuán)進行了(le)一項試點臨床試驗。他(tā)們發現雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）治療可(kě)有效改善多(duō)囊卵巢綜合征患者的(de)高(gāo)雄激素血症，降低抗缪勒氏管激素水(shuǐ)平，改善多(duō)囊卵巢形态，并有助于月(yuè)經恢複正常。

綜上所述，這(zhè)些數據證明(míng)了(le)青蒿素類藥物(wù)在緩解齧齒類動物(wù)模型和(hé)人(rén)類患者多(duō)囊卵巢綜合征相關症狀方面的(de)功效。更重要的(de)是，這(zhè)一發現揭示了(le) LONP1 與 CYP11A1 之間以前未知的(de)相互作用(yòng)，且青蒿素類藥物(wù)可(kě)以通(tōng)過增強這(zhè)一作用(yòng)路徑來(lái)調控雄激素合成，這(zhè)爲基于LONP1-CYP11A1交互作用(yòng)靶向治療PCOS提供了(le)新的(de)策略方向。


02.

利用(yòng)優化(huà)的(de)肺靶向脂質納米顆粒進行肺幹細胞基因編輯，有望治療囊性纖維化(huà)

體内基因組校正有望産生持久的(de)疾病治愈效果；然而，有效的(de)幹細胞編輯仍具有挑戰性。在一項新的(de)研究中，來(lái)自德克薩斯大(dà)學西南(nán)醫學中心、凱斯西儲大(dà)學醫學院和(hé) ReCode Therapeutics 公司的(de)研究人(rén)員(yuán)開發出了(le)一種将基因編輯工具遞送到肺部中以修複與囊性纖維化(huà)（cystic fibrosis）相關的(de)CFTR基因缺陷的(de)方法。在此過程中，他(tā)們克服了(le)阻礙以往療法的(de)問題，并且相信他(tā)們的(de)方法很快(kuài)就能用(yòng)于治療人(rén)類患者。相關研究結果發表在2024年6月(yuè)14日的(de)Science期刊上，論文标題爲“In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice”。

具體而言，這(zhè)些作者證實優化(huà)的(de)肺靶向脂質納米顆粒（lipid nanoparticle, LNP）能夠在肺幹細胞中進行高(gāo)水(shuǐ)平的(de)基因組編輯，産生持久的(de)反應。在可(kě)激活的(de)tdTomato小鼠體内靜脈注射實現基因編輯的(de)LNP，可(kě)實現70%以上的(de)肺幹細胞編輯，在80%以上的(de)肺上皮細胞中維持tdTomato表達660天。就囊性纖維化(huà)而言，NG-ABE8e信使核糖核酸（mRNA）-sgR553X LNP介導了(le)>95%的(de)CFTR DNA校正，恢複了(le)源自原發性患者的(de)支氣管上皮細胞的(de)CFTR功能，校正了(le)腸道類器官，并校正了(le)囊性纖維化(huà)小鼠模型體内50%肺幹細胞中的(de)R553X無義突變。這(zhè)些發現引入了(le)通(tōng)過LNP實現的(de)組織幹細胞編輯，用(yòng)于緩解疾病的(de)基因組校正。
囊性纖維化(huà)是一種影(yǐng)響肺部和(hé)消化(huà)道的(de)遺傳疾病，在這(zhè)種疾病中，缺陷的(de)CFTR基因會導緻肺部和(hé)整個(gè)消化(huà)系統中粘稠粘液的(de)堆積。目前已開發出許多(duō)治療這(zhè)種疾病症狀的(de)療法，但仍無法治愈。
近期，科學家們試圖将基因編輯工具遞送到肺部中以修複有問題的(de)基因，但迄今爲止，這(zhè)些努力都以失敗告終，原因是這(zhè)些工具難以穿過免疫系統和(hé)粘液。其他(tā)的(de)嘗試包括通(tōng)過血液将治療方法遞送到肺部。它們也(yě)失敗了(le)，因爲肝髒在它們到達肺部之前就将它們過濾掉了(le)。
在這(zhè)項新的(de)研究中，這(zhè)些作者開發出了(le)一種治療方法，但找到了(le)一種防止它困在肝髒中的(de)方法。他(tā)們對(duì)基因編輯機器進行了(le)調整，以防止脂質納米顆粒被困在肝髒中。他(tā)們還(hái)對(duì)它們進行了(le)調整，使其通(tōng)過血液到達肺上皮内膜的(de)基底側。這(zhè)樣，這(zhè)些脂質納米顆粒就能進入幾種類型的(de)肺細胞，包括肺基底細胞。
這(zhè)些作者在經過基因改造、患有囊性纖維化(huà)的(de)小鼠身上測試了(le)這(zhè)種方法。事實證明(míng)，這(zhè)種療法非常有效---他(tā)們發現基因編輯器已經達到了(le)預期的(de)靶點，并修複了(le)半數受試小鼠攜帶的(de)導緻囊性纖維化(huà)的(de)基因突變。在對(duì)成功治療的(de)小鼠進行監測時(shí)，他(tā)們發現，這(zhè)種療法緩解症狀的(de)時(shí)間長(cháng)達22個(gè)月(yuè)。
03.

小型臨床試驗表明(míng)JAK抑制劑與抗PD-1免疫療法的(de)組合使用(yòng)有望治療非小細胞肺癌

在一項新的(de)小型臨床試驗中，來(lái)自賓夕法尼亞大(dà)學佩雷爾曼醫學院等研究機構的(de)研究人(rén)員(yuán)發現在抗PD1免疫檢查點抑制劑免疫療法中加入一種抗炎藥物(wù)很有可(kě)能成爲一種治療晚期肺癌的(de)新策略。基于不斷積累的(de)證據，這(zhè)一發現展示了(le)炎症的(de)雙重性——在短期内有助于抵抗感染性病原體和(hé)癌症，但當炎症變成慢(màn)性炎症時(shí)，也(yě)會導緻免疫系統衰弱。相關研究結果發表在2024年6月(yuè)21日的(de)Science期刊上，論文标題爲“Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non–small cell lung cancer patients”。

這(zhè)種慢(màn)性炎症反應的(de)迹象，尤其是涉及一種名爲幹擾素（interferon）的(de)細胞因子的(de)迹象，經常出現在服用(yòng)抗癌免疫療法的(de)患者身上，并且與較差的(de)預後有關。
在這(zhè)項新的(de)研究中，這(zhè)些作者使用(yòng)了(le)一種名爲JAK1抑制劑的(de)藥物(wù)，專門減少持續的(de)炎症信号傳導，同時(shí)不幹擾産生抗腫瘤活性所需的(de)初始炎症信号傳導。21名晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者接受了(le)爲期六周的(de)JAK1抑制劑治療，但隻有在接受了(le)兩劑抗PD1免疫檢查點抑制劑免疫療法後才會出現反應。他(tā)們的(de)結果表明(míng)總反應率達到67%，中位無進展生存期接近24個(gè)月(yuè)，這(zhè)兩項指标對(duì)于晚期非小細胞肺癌來(lái)說都非常高(gāo)。
論文共同通(tōng)訊作者、賓夕法尼亞大(dà)學佩雷爾曼醫學院放射腫瘤學教授Andy Minn博士說，“許多(duō)腫瘤學家可(kě)能會對(duì)将JAK抑制劑與免疫療法相結合感到驚訝，因爲通(tōng)常情況下(xià)，抗PD1免疫檢查點抑制劑治療的(de)重點在于産生強烈的(de)炎症反應。然而，人(rén)們越來(lái)越認識到，慢(màn)性炎症，尤其是慢(màn)性幹擾素，可(kě)能是有害的(de)。我們這(zhè)項研究中的(de)高(gāo)反應率和(hé)免疫細胞的(de)改善表明(míng)，我們的(de)方法可(kě)能有助于在炎症和(hé)幹擾素水(shuǐ)平變得(de)有害之前對(duì)其進行控制。”
論文共同通(tōng)訊作者、賓夕法尼亞大(dà)學佩雷爾曼醫學院免疫學與免疫健康研究所主任E. John Wherry博士說，“同樣令人(rén)鼓舞的(de)是，這(zhè)項臨床試驗中反應最好的(de)是那些基線炎症較低或基線炎症較高(gāo)且對(duì) JAK1 抑制劑治療有反應的(de)人(rén)。”

雖然這(zhè)項臨床試驗沒有納入對(duì)比組，但是它的(de)結果表明(míng)這(zhè)種聯合療法的(de)療效非常顯著。在針對(duì) 4 期 NSCLC 患者的(de)大(dà)型臨床試驗中，單用(yòng)派姆單抗（pembrolizumab，一種抗PD1免疫檢查點抑制劑）的(de)反應率通(tōng)常約爲 45%。就這(zhè)項研究而言，對(duì)這(zhè)種聯合療法的(de)總體反應率爲 67%，而且即使到現在，仍有相當一部分(fēn)患者存活，這(zhè)表明(míng)許多(duō)反應是持久的(de)。
對(duì)這(zhè)些患者的(de)分(fēn)析以及早些時(shí)候在 NSCLC 小鼠模型中進行的(de)測試都支持這(zhè)種聯合療法的(de)治療原理(lǐ)：基線炎症水(shuǐ)平較低，或者伊他(tā)替尼（itacitinib，一種選擇性 JAK1抑制劑）治療後幹擾素驅動的(de)炎症水(shuǐ)平較低，這(zhè)與更有效的(de)CD8 T細胞反應迹象有關，也(yě)與更好的(de)總體療效有關。
這(zhè)些作者如今計劃進行一項更大(dà)規模的(de)驗證性臨床試驗，并進一步研究JAK1抑制在接受免疫療法的(de)疾病進展患者中的(de)作用(yòng)，畢竟這(zhè)是一個(gè)臨床需求很大(dà)的(de)領域。


04.

新研究發現JAK抑制可(kě)增強免疫檢查點抑制劑抗擊霍奇金淋巴瘤等腫瘤的(de)療效

免疫檢查點抑制劑療法可(kě)被視爲解除癌症對(duì)免疫系統的(de)抑制。這(zhè)些藥物(wù)能消除阻礙免疫系統識别和(hé)靶向體内癌細胞的(de)蛋白屏障。雖然有多(duō)種免疫檢查點抑制劑被批準用(yòng)于治療不同類型的(de)癌症，但許多(duō)患者對(duì)現有療法沒有反應或産生抗藥性。
如今，在一項新的(de)研究中，來(lái)自斯克裏普斯研究所的(de)研究人(rén)員(yuán)發現，當與免疫檢查點抑制劑同時(shí)使用(yòng)時(shí)，已獲批準的(de)免疫抑制藥物(wù)魯索替尼（ruxolitinib）能增強T細胞的(de)反應，從而提高(gāo)它們的(de)抗癌效果。這(zhè)些發現得(de)到了(le)一項針對(duì)霍奇金淋巴瘤患者的(de)1期臨床試驗以及臨床前模型的(de)支持。相關研究結果發表在2024年6月(yuè)21日的(de)Science期刊上，論文标題爲“JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma”。

論文共同通(tōng)訊作者、斯克裏普斯研究所免疫學與微生物(wù)學系教授John Teijaro博士說，“開發新一代免疫療法的(de)活動非常活躍，我們的(de)目光(guāng)已經超越了(le)直接靶向T細胞的(de)療法。”
T細胞由免疫系統産生，用(yòng)于抵禦感染和(hé)癌症。當患者的(de)T細胞開始衰退時(shí)，他(tā)們往往對(duì)免疫檢查點免疫療法不再有反應。
這(zhè)種被稱爲T細胞衰竭（T-cell exhaustion）的(de)現象發生在T細胞長(cháng)期暴露于癌細胞的(de)情況下(xià)。但基于之前的(de)研究成果，Teijaro和(hé)他(tā)的(de)研究團隊想知道JAK抑制劑，比如魯索替尼，是否能增加T細胞的(de)生成，同時(shí)改善免疫檢查點抑制劑及其“抑制解除”效應。
JAK是JAK/STAT通(tōng)路的(de)重要組成部分(fēn)，在該通(tōng)路中，細胞與蛋白之間的(de)一系列相互作用(yòng)對(duì)免疫細胞的(de)發育至關重要。該通(tōng)路的(de)失調與炎症和(hé)癌症都有關聯。JAK抑制劑限制了(le)被認爲會導緻炎症的(de)信号，從而使免疫系統“平靜下(xià)來(lái)”。
Teijaro說，“很多(duō)研究始于大(dà)約11年前，當時(shí)我們最初發現，阻斷通(tōng)過JAK/STAT通(tōng)路發出信号的(de)細胞因子——1型幹擾素，可(kě)以促進免疫反應，加快(kuài)病毒清除。”他(tā)補充說，雖然JAK抑制劑通(tōng)常用(yòng)于治療炎症性疾病，但是JAK突變與癌症之間存在已知的(de)遺傳聯系。
爲了(le)确定哪些現有的(de)JAK抑制劑可(kě)以恢複衰竭的(de)T細胞的(de)功能，Teijaro和(hé)他(tā)的(de)團隊求助于ReFRAME，即一個(gè)由斯克裏普斯研究所藥物(wù)研發部門Calibr-Skaggs建立的(de)一個(gè)藥物(wù)再利用(yòng)庫。ReFRAME允人(rén)們快(kuài)速整理(lǐ)現有的(de)數千種獲得(de)美(měi)國食品藥品管理(lǐ)局（FDA）批準的(de)藥物(wù)，并确定它們是否能治療其他(tā)重大(dà)疾病。通(tōng)過使用(yòng) ReFRAME，他(tā)們确定了(le)魯索替尼可(kě)作爲一種候選藥物(wù)。
這(zhè)些作者通(tōng)過一系列臨床前模型（患有不同類型癌症的(de)小鼠和(hé)遭受持續性病毒感染的(de)小鼠）發現，與單獨使用(yòng)免疫檢查點療法相比，與魯索替尼聯合治療可(kě)增加T細胞和(hé)自然殺傷（NK）細胞，另一種限制癌症擴散的(de)免疫細胞--的(de)數量。
有了(le)這(zhè)些臨床前數據，Teijaro團隊與明(míng)尼蘇達大(dà)學的(de)Veronika Bachanova博士合作，對(duì) 19 名對(duì)免疫檢查點抑制劑不作出反應或初次反應後複發的(de)霍奇金淋巴瘤患者啓動了(le)1期臨床試驗。
論文第一作者、斯克裏普斯研究所博士後研究員(yuán)Jaroslav Zak解釋說，“在所有類型的(de)癌症患者中，隻有不到20%的(de)患者對(duì)免疫檢查點抑制劑有反應。即使在通(tōng)常反應良好的(de)癌症類型中，比如霍奇金淋巴瘤，也(yě)有大(dà)約10%到20%的(de)患者對(duì)免疫檢查點抑制劑沒有反應，他(tā)們不得(de)不接受相當非特異性的(de)化(huà)療，這(zhè)種化(huà)療并不能治愈他(tā)們。治療這(zhè)些患者非常困難。”
但在開始采用(yòng)魯索替尼與免疫檢查點抑制劑納武單抗（nivolumab）相結合的(de)治療方案（目前的(de)治療标準）兩年後，87%的(de)患者仍然存活，46%的(de)患者完全停止了(le)癌症進展的(de)迹象。
Zak說，“據我們所知，我們可(kě)以肯定，至少有一名患者的(de)反應非常好，持續時(shí)間超過了(le)這(zhè)項爲期兩年的(de)臨床試驗。與化(huà)療不同的(de)是，這(zhè)種治療方法不僅僅減緩了(le)病情，而且實際上逆轉了(le)病情。”
髓樣細胞（myeloid cell）是一種來(lái)自骨髓的(de)免疫細胞，是身體抵禦感染的(de)最重要防線之一。但癌細胞經常劫持髓系細胞，從而導緻腫瘤生長(cháng)和(hé)轉移。大(dà)量的(de)髓樣抑制細胞（myeloid suppressor cell）存在于多(duō)種類型的(de)腫瘤中，會導緻對(duì)免疫檢查點抑制劑的(de)反應減弱，以及中性粒細胞與淋巴細胞的(de)高(gāo)比例與包括霍奇金淋巴瘤在内的(de)多(duō)種癌症的(de)不良預後有關。但是，這(zhè)種魯索替尼組合療法導緻這(zhè)兩種指标的(de)降低，同時(shí)也(yě)促進了(le)功能性T細胞。
Teijaro解釋說，“我們如今将髓系細胞作爲免疫療法的(de)助手，因爲要想增加T細胞的(de)數量和(hé)功能，魯索替尼似乎需要調節髓系細胞。”
然而，這(zhè)些發現出乎意料之外。首先，過去的(de)研究已表明(míng)魯索替尼本身并不能治療癌症。Zak繼續說，“魯索替尼實際上是一種免疫抑制劑，臨床上被批準用(yòng)于治療慢(màn)性移植物(wù)抗宿主病，因此我們在使用(yòng)這(zhè)種藥物(wù)進行聯合治療的(de)患者身上看到了(le)免疫增強效果，這(zhè)絕對(duì)是出人(rén)意料的(de)。這(zhè)表明(míng)即使某些藥物(wù)的(de)主要适應症是緩解炎症性疾病的(de)病理(lǐ)變化(huà)，它們實際上也(yě)能起到增強免疫反應的(de)作用(yòng)。”
在取得(de)成功的(de)基礎上，這(zhè)些作者計劃研究其他(tā)JAK抑制劑在治療癌症方面是否比魯索替尼更有效。他(tā)們還(hái)在設計臨床試驗，以測試魯索替尼與檢查點抑制劑聯合治療其他(tā)形式癌症（包括實體瘤）的(de)療效。
Teijaro說，“在一篇論文中提供臨床前數據和(hé)臨床試驗的(de)支持性證據是非常罕見的(de)。我從事這(zhè)方面的(de)研究工作已經幾十年了(le)，在我的(de)職業生涯中還(hái)從未出現過這(zhè)種情況。我們的(de)研究結果尤其令人(rén)興奮，因爲我們已經看到患者從這(zhè)種聯合用(yòng)藥中獲益，我們相信這(zhè)可(kě)能能夠應用(yòng)于對(duì)多(duō)種免疫療法産生抵抗性的(de)癌症。”

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